编辑丨王多鱼

排版丨水成文

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，2020年全球全球新发癌症病例1929万例，其中男性1006万例，女性923万例。其中，乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，成为全球第一大癌。除了乳腺癌之外，宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌等妇科癌症同样严重威胁着女性的健康和整体生活质量。

近日，生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段药物研发公司英矽智能（Insilico Medicine）在药物化学领域Top期刊Journal of Medicinal Chemistry期刊发表了一篇题为：Discovery of Tetrahydropyrazolopyrazine Derivatives as Potent and Selective MYT1 Inhibitors for the Treatment of Cancer 的研究论文。

在英矽智能人工智能驱动的生成生物学和生成化学平台支持下，该研究发现了MYT1作为乳腺癌和妇科癌症的治疗靶点的潜力，并设计了一系列靶向MYT1的新型、强效、高选择性抑制剂。

在全球范围内，乳腺癌和妇科癌症严重威胁着女性的健康和整体生活质量。为了确定新疗法的潜在靶点，生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段药物研发公司英矽智能（Insilico Medicine）的研究团队利用专有的由人工智能驱动的靶点识别平台PandaOmics，分析了五种妇科癌症的数据，包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌，以及三阴性乳腺癌。值得注意的是，在所有疾病中，MYT1靶点和这些疾病的相关性始终位居前列。

MYT1是Wee1-激酶家族的成员，该蛋白在大多数正常组织中很少表达，但在多种癌症中高度表达。研究发现，MYT1抑制和CCNE1扩增构成合成致死效应，在细胞周期调控中发挥关键作用。这表明抑制MYT1是一种具有前景的、治疗CCNE1扩增肿瘤的药物开发策略。

然而，MYT1与Wee1高度同源，这使得设计高选择性的MYT1抑制剂充满挑战性。在本研究中，英矽智能在人工智能驱动的小分子生成平台Chemsitry42的支持下克服了这个难点。英矽智能利用Chemistry42基于结构的药物设计（SBDD）策略，并设置严格的相似性和选择性筛选指标，从头开始设计了一系列靶向MYT1的化合物。在这些结构新颖的化合物中，有一个系列脱颖而出被选为苗头化合物。

英矽智能随后对该复合物进行了X射线晶体结构分析，发现细微的化学结构改变对化合物活性有重大影响。这些发现为进一步分子优化提供了指导，并帮助研究者发现了先导化合物。该分子具有良好的MYT1活性，对Wee1和其他激酶具有出色的选择性，从而降低了脱靶效应的潜在风险，使得化合物更为安全。在临床前研究中，该化合物还显示出理想的体内抗肿瘤功效，和具有开发潜力的ADME和PK/PD性质。

论文第一作者、英矽智能MYT1项目药物化学负责人王亚洲博士表示，这个项目的创新方法不仅提供了一种有效的靶点识别策略，还发现了一种具有开发潜力的高选择性 MYT1 抑制剂。这个发现既拓展了公司的合成致死管线，也为寻找一种惠及患者的更安全、更有效的治疗策略提供了新思路。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01476