14家第一批临床药理基地的诞生
一．
科学临床试验的萌芽起始于对照试验的产生。1747年5月20日，英国皇家海军军医詹姆斯·林德博士开展了人类历史上第一个具有科学意义的对照临床试验，证明了柠檬和橘子对坏血病的治疗作用。从此以后，经过一代又一代的医学家﹑药学家﹑统计学家的不懈努力，直到20世纪中叶，最终建立起来了成熟完整的临床试验方法学体系。这套方法学被应用于验证药物的疗效和安全性上，也就催生了一个新的学科，临床药理学。
20世纪30年代，美国康尼尔大学Harry Gold教授最早提出了临床药理学的概念并且进行了卓有成效的临床药理学研究。1947年，他被授予美国科学院院士。1954年，美国约翰·霍普金斯大学建立了第一个临床药理室，并开始讲授临床药理学课程。随后，瑞典、日本和许多欧美国家也纷纷成立临床药理学研究机构，开设临床药理学课程。
上个世纪60年代初，中国的科学临床试验发展也开始起步，主要在流行病学领域和药理学领域几乎同时分别展开。
苏德隆，我国流行病学奠基人，为中国培养了第一批流行病学家。他也是我国推行科学临床试验的先驱者，他倡导双盲、对照和均衡的临床试验方法，强调“唯有经过严格验证的医疗方法才是有价值的方法”，对科学临床试验在中国的发展做了方法学的传播和人才的培养。
与此同时，中国的医学家和药理学家们在中国开展了最早的临床药理学研究。中国第一个自主研发的抗肿瘤新药N-甲酰溶肉瘤素的临床试验是其中一个代表。
我在《中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果（1960-2020）》一文中，查到当时开展这个临床试验的情况。1960年3月，中国医学科学院药物研究所的黄亮教授合成了氮芥的衍生物N-甲酰溶肉瘤素，送到中国医学科学院肿瘤医院开展临床试验。专家们参照美国FDA的相关规定，从推荐的初始剂量开始进行剂量递增试验，并观察肿瘤体积的变化和不良反应。令人鼓舞的是在第3例患者即一位晚期睾丸精原细胞瘤患者中观察到了明显疗效。后来通过继续收治睾丸精原细胞瘤和淋巴瘤患者进行试验，最终确定了N-甲酰溶肉瘤素的临床疗效。最后，专家们总结了118例睾丸精原细胞瘤的治疗结果，其中，I期患者术后辅助应用N-甲酰溶肉瘤素10年治愈率达到100％；II、III期和复发患者为67％；甚至一些已发生肝、骨转移的精原细胞瘤患者经过治疗后，也得以长期生存。
遗憾的是，由于种种原因，临床药理学在当时的中国刚刚起步，就陷入了长期的停顿。
二．
进入20世纪70年代以后，西方很多国家的临床药理学研究和教学已经发展到较高水平，培养了大量的人才，临床药理学术刊也纷纷问世。更重要的是，各国药品监管部门相继将临床药理研究纳入新药评价必须环节，进一步加速了临床药理学的发展。1967年，意大利在欧洲第一个成立了全国临床药理学会，1971年，美国也正式成立了临床药理学会，1980年在伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，标志着国际的临床药理学发展进入了一个新的阶段。
1978年，中国举行了一次具有里程碑意义的全国科学大会，我们要向“四个现代化”进军了！我的中学课本里的报告文学《哥德巴赫猜想》，发表在《人民文学》1978年第1期，让当时鲜为人知的“科学怪人”陈景润一下成了家喻户晓的“科学明星”。
科学的春天到了，临床药理学的春天也到了。
1979年7月，全国临床药理专题讨论会在北京举行。会议期间，丁光生、宋振玉、李家泰、姚光弼、汪复等当时中国最优秀的药理学家们就国外临床药理学研究动态和临床试验方法学等专题作了学术报告。这次大会标志着中国的临床药理学作为一个学科正式启航了！
1980年，中国第一个临床药理研究所——北京大学临床药理研究所（当时名为北京医学院临床药理研究所）成立。第一任所长是李家泰。这位中国临床药理学事业的开拓者和奠基人，还将在未来中国第一版GCP的产生中扮演重要角色。此后，陆续在北京、上海、安徽、江苏等地都建立起临床药理研究或教学组织机构。
1982年，“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”在北京成立，首任主任委员是李家泰。这个委员会现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。
1983年，最早的中国版《临床药理学》（徐叔云等主编）由上海科技出版社出版。
1983到1984年，卫生部相继在北京医学院、上海第一医学院、广州中山医学院、湖南医学院建立临床药理培训中心，培训临床药理学研究人才。
1985年，《中国临床药理学杂志》创刊，首任主编李家泰。
自此，临床药理学在中国有了专门的研究机构，教学组织，专业学会，学术期刊和教材，完成了理论准备、人才准备、组织准备，为中国临床试验40年来的发展提供了坚实的专业支撑和人才保障。
三．
临床药理学最终要应用于新药临床研究与上市后药物再评价，这是这一学科的初心和归宿所在。1983年，卫生部在全国研究力量较强、人员素质较高、设备条件较好的医疗机构中建立了14家部属临床药理基地，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等相关学科的专业人员到临床药理研究中来，承担各类新药的临床药理研究。
1986年和1990年，卫生部分别又建立了第二批和第三批部属临床药理基地，也就是现在的药物临床试验机构的雏形。这三批加起来共42家基地，100多个专业，先后踏上了中国药物临床试验组织基地建设的探索征程。
为了还原1983年第一批卫生部属临床药理基地的全貌，我查阅了大量资料，咨询了很多专家和同仁，最终得到中国医科院肿瘤医院GCP中心领导的协助，获得了完整的名单。在此对所有提供帮助的朋友和前辈表达最真诚的感激。在这个寻找起点，追溯源头的过程中，我发现，对这14家第一批临床药理基地有特殊情怀的临研同道还真不少！
让我们记住1983年，中国临床试验40年的故事，从这里开始；让我们记住这十四家临床药理基地的名字，中国药物临床试验机构，从这里迈出第一步。
参考文献：
[1]郑航，临床试验简史[M]，上海，上海交通大学出版社，2020.
[2]乔海灵，临床药理学[M]，北京：高等教育出版社，2017.
[3]石远凯，孙燕.中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果(1960—2020)[J]. 中华肿瘤杂志[J], 2021, 43(6):696-706.
[4]李家泰，我国临床药理学发展概况，中国临床药理学杂志[J]，1985：1（2）：94-98.
第一张新药证书
一
临床药理学学科的发展和普及为科学验证药物疗效奠定了方法学基础，但是真正成为刚需还得依靠药物研发的规范化要求和新药审批的法制化建设。
上个世纪60年代的“反应停”事件后，1962年，美国国会通过了《科沃夫-哈里斯修正案（Kefauver-Harris Amendmentes）》，建立了新药三期临床试验标准化要求，以及临床试验申请（IND）和上市申请（NDA）的法制化流程。此后，各国陆续走上了新药审批的法制化道路。
与此同时，中国的药政管理部门在总结多年药政管理工作的实践经验的基础上，结合中国国情，借鉴国外的药品管理制度，也逐步建立起了中国的药政管理制度体系。
1963年，卫生部、化工部、商业部联合发布《关于药政管理的若干规定》。当时卫生部管药品研发与审批，化工部管药品生产，商业部管药品流通。这是新中国成立后，关于药政管理的第一个综合性政策文件，在当时，起到了类似之后的《药品管理法》的作用。它明确了药政管理的性质、宗旨、任务、方针、政策，奠定了中国的药品全生命周期系统化监管的基础。
《规定》的第二章题为“药品新产品”，其中对新药（该《规定》中称新产品）的定义、新药临床试验、新药生产的审批、设立药品审定委员会以及哪些类药品属卫生部审批等，均给予了明确的规定。
关于新药的定义，在《规定》第12条规定：“中西药品新产品指我国新生产的原料药、制剂及中药人工制成品。凡国内已有生产，但为本生产单位、本省（自治区）未生产过的原料药、制剂等亦同样按照新产品进行管理。”这个关于新药的定义当然是比较粗糙的，把本单位和本省没有生产过的药品都算为新药。出发点是基于当时缺医少药的国情，需要大力鼓励药品生产，满足群众基本用药需求，还远远谈不上鼓励和促进真正的新药研发。
1965年卫生部、化工部联合下达了《药品新产品管理暂行办法（草案）》。《草案》对新药的管理做了更为具体的规定，是新中国成立以来关于新药管理的第一个专门法规，相当于后来的《药品注册管理办法》地位。该《办法》规定了新药的定义，临床、生产审批的具体要求。
如果按照这个节奏的惯性，中国的新药审批法制化进程将不断深入，但是《草案》甫一出台，文革一哄而起，这一进程被打断了。此后十几年，整个中国几乎没有了按照法规层面开展的新药研发。只有极少数新药项目依靠国家组织大规模会战，以举国之力进行攻关，取得了突破。比如著名的抗疟疾药物攻关项目：523计划。
1969年，中国中医研究院接受了抗疟药研究任务，代号523。39岁的屠呦呦临危受命，担任研究组组长，就此踏上了艰辛的寻药之路。经历了无数次的失败之后，1972年，屠呦呦团队终于从青蒿中提取出了有效的抗疟疾成分——青蒿素。在当时根本没有开展符合法规的产业化临床试验条件的情况下，屠呦呦团队以身试药，检验毒性。随后赴海南对疟疾患者进行临床验证，结果振奋人心：病人症状迅速消失，有效率达100%！此后几年，通过国家有组织地协调全国科研力量进行进一步药学技术攻关，并且组织数十家医疗单位，超过6500例患者参与临床验证，最终在1978年在扬州召开的青蒿素鉴定会上，对青蒿素治疗疟疾的有效性和安全性进行了鉴定和确认。
二
改革开放以后，中国的药政管理和新药审批重新走上了法制化道路。
1978年7月，国务院颁布了《药政管理条例（试行）》，这应该算是新中国历史上第一部药品管理法规，虽然此时没有上升到法律层面，还属于行政法规层级。《条例》对药品研发﹑审批﹑生产﹑供应﹑使用等环节做出了规范化规定。一些基本原则，至今适用。
在《条例》的第三章新药的临床、鉴定和审批部分，关于药品审批和临床试验有如下主要规定。
1）新药定义，界定为，“我国创制和仿制的中西药品”，这个定义关于新药的范围相比1963年版本有明显的缩小，并且出现了创制药和仿制药的分类。但是把仿制药也算在了新药范畴，依然是很粗的定义。
2）审批流程，规定“未经卫生行政部门同意不得安排临床”。“根据新药的试制和临床试验结果，经卫生行政部门批准后安排生产”。初步确定了临床和生产的“两报两批”制度。但是这里的“两报两批”的权限都是以地方为主，规定“凡属我国创新的重大品种及国内未生产过的放射性药品、麻醉药品、中药人工合成品、避孕药品由卫生局审核后转卫生部审批。其他新药由省、市、自治区卫生局审批。”这为之后几年的审批乱相埋下了伏笔。
3）对新药的临床试用作出相关安排，“卫生部要建立临床药理研究机构，各省、市、自治区卫生局应组建新药临床试用基地，逐步建立临床药理研究机构”。这一规定实质上拉开了中国的临床药理学学科和临床药理基地建设的序幕。
1979年，卫生部与国家医药管理总局根据1978年的《药政管理条例（试行）》中的有关规定，联合发布了《新药管理办法（试行）》，这个办法较以往的管理规定有了更系统全面的要求，对新药的分类、科研、临床、鉴定、审批、生产到管理进行了比较全面的规定。但是没有制订统一并且具体的新药审批技术标准和要求，再加上大部分新药在各省审批，各地卫生行政部门在审批新药时，人员素质水平参差不齐，宽严尺度掌握不一，因而对疗效和毒副反应所做出的结论也就不够准确，造成了药品审批的混乱现象，大量不合格药品流入了市场。
另外，由于1978年《药政管理条例（试行）》没有规定详细的惩罚条款，也没有具体规定假劣药品的定义，致使一些违法事件的处理无法可依或处理太轻，某些地区和单位乱制乱售伪劣药品的情况不能得到有效制止。在上个世纪八十年代初，中国市场上假劣药品一度泛滥，最著名的当属“福建晋江假药案”和“山东梁山假阿胶案”。
1984年，全国人大第六届第七次会议通过了《中华人民共和国药品管理法》。1985年7月1日正式施行，这是建国后第一部药品管理法，首次在法律的层级，将药品的研制、审批、生产、经营、使用等全生命周期活动和国家对药品的监督管理纳入了法制化的轨道。此后，以此为基本依据，针对药物的研发、生产、经营、使用等环节颁布了一系列行政法规和部门规章。标志着国家对药品的监督管理进入了法制化的新阶段。
1984版《药品管理法》对新药管理和审批做出了变革性规定。
首先，对新药有了新的定义。1984版《药品管理法》第57条规定，“新药：指我国未生产过的药品”，首次把仿制药明确的和新药分开了，新药的范围有所收缩。但是此时的“新药”仍然并非真正的新药。所谓“未生产过的药品“，也包含了生产已经在国内上市销售的进口药品，更何况境外已上市药品在国内的首次生产当然也属于这里的法定的“新药”范畴。
另外，该法将新药审批权明确收归中央。规定“新药经过审批后，由国务院卫生行政部门发给新药证书”，“生产新药，必须经国务院卫生行政部门批准，并发给批准文号”。这就把新药的地方化审批体制转为了国家集中化审评，有助于提高新药审评效率，改进新药审评质量，提升我国新药质量水平。
1985年7月，卫生部进一步颁布《新药审批办法》，对新药定义、分类进行了重新梳理，并对新药的研究、临床、审批和生产做了更为系统详细的规定。明确规定各类新药在申请药物临床试验和申报生产时需提供安全性、有效性、质量、稳定性、临床试验等技术资料，明确各类新药申报程序。标志着我国新药注册审批正式进入了法制化时代。
该《新药审批办法》自1985年7月1日起执行，至1999年4月30日，实施年限近14年。并且在《新药审批办法》的基础上发布了多项补充规定。包括《新生物制品审批办法》（草案），《关于国外药品在中国注册、进口及临床试验的有关规定》，《中华人民共和国药品管理法实施办法》，《仿制药品审批办法》等等。为后来的《药品注册管理办法》的产生奠定了基础。
三
1985年的《新药审批办法》实施以来，在新药审批管理方面主要做出了以下几项影响深远的贡献：
第一，明确了临床试验与新药审批的有关规定。从此，临床试验审批和生产审批即所谓的“两报两批”成为新药审批的法定制度，并且都要由国家层级的监管部门（当时是国家卫生部）批准。这是符合国际通行制度的，也是至今坚持的原则。
第二，加强新药临床药理基地建设。继第一批临床药理基地组建之后，卫生部分别于1986年和1990年年又组建了两批不同类别临床药理基地。这些基地的建立，从组织、人员到技术、设备等方面，都为我国新药临床研究奠定了基础，为新药研发单位进行新药临床研究提供了合法合格的场所。
第三，组建药品审评委员会。根据1984年版《药品管理法》的明确要求，卫生部于1985年6月12日正式成立了药品审评委员会，作为卫生部新药审批和已上市药品再评价的技术咨询机构。从此行政审批和技术审批的“两审”模式成为中国药品注册的标准范式。
药品审评委员会首任主任委员是中科院院士，著名的泌尿外科专家吴阶平，并聘请全国知名的药学、药理、临床等各方面51名医药专家作为审评委员会委员。委员会分中、西药和生物制品三个分委员会。
西药分委员会：首任主任委员李家泰，副主任委员丁光生，委员共25名。
中药分委员会：首任主任委员王绵之，副主任委员张伯呐，委员共16名。
生物制品分委员会：首任主任委员朱既明，副主任委员李河民，委员共10名。
当时的中国药理学会临床药理专业委员会的29名委员中，有7名被聘担任第一届药品审评委员会的西药分委员会委员，包括：
李家泰﹑江文德﹑游凯﹑孙燕﹑金正均﹑桑国卫﹑蔡志基。
此后至今，历届药品审评委员会中，大量的临床药理专业委员会委员与临床药理基地负责人和或主要研究者都担任了西药分委员会委员，或各省市药品审评委员会委员，为中国新药研发和上市把关发挥了重要作用。临床药理学的学科发展和药物临床开发的技术审评得到了互相促进。
有意思的是，在审评委员会成立四天后，也就是1985年6月16日，西药分委员会就在北京举行了第一次会议，进行了第一次新药审评鉴定。审评对象正是抗疟新药——青篙素。
1986年，青蒿素获得了原卫生部颁发的新药证书，编号为：（86）卫药证字X-01号（X指西药，也就是现在的化学药）。这是1985年颁布《药品管理法》和《新药审批办法》后，卫生部颁发的第一张新药证书。也可以说是中国的第一张新药证书。
30年后，2015年10月5日，瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布，中国女科学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰她在疟疾治疗研究中取得的成就和做出的贡献。此时此刻，距离她在1969年加入“523计划”团队，担任研究组组长，已经过去46年了。
参考文献
[1]潘学田，中国药政管理的四十五年， 中国药学杂志[J]. 1994(10).
[2]傅俊一，卫生部成立药品审评委员会，中国临床药理学杂志，1985：1：168.
[3]张孝法，我国药品注册审批制度的历史变革及解析.中国中药杂志[J]，2009，34(20)：2685-2688.
[4]陆涛、李天泉，中国医药研发40年大数据[M]，北京：中国医药科技出版社有限公司，2019.
青蒿素出海与中国GCP的诞生
一
青蒿素在1978年通过国内专家鉴定，在1986年获得卫生部颁发的中国第一个新药证书，代表了青蒿素的抗疟疾价值在国内得到了确认。但是中国国内的疟疾患者是非常少的，这样的好药，真正的大舞台是在国外的广大亚非拉发展中国家。因此，作为中国的第一个法律意义上的“新药”，从上个世纪八十年代开始，青蒿素承载了为国争光的希望，走上了出海之路。
青蒿素的出海之旅，伴随着中国在上个世纪最后二十年的药品监管法律体系发展完善的过程，可以说历尽了艰辛，长足了见识，交足了学费，也做足了贡献。
1985年，中国颁布了《药品管理法》，进而发布了《新药审批办法》，把新药研发和审批监管的法律法规体系基本上搭建起来了，但是国内的药物研发﹑审批和生产的流程和管理与国际规范仍有很大差距。特别是作为药品质量管理的GXP体系（GMP/GLP/GCP）在当时的中国还完全没有，几乎都是凭经验在生产，在做临床前研究，做临床试验。这就注定了青蒿素的出海之旅不会一帆风顺。
专家组开始尝试了与世界卫生组织（WHO）合作，跌宕多年，最终因为WHO对青蒿素研发与生产的质量管理的不信任，合作失败了。然后他们想到直接去非洲国家申请出口。没想到，连非洲国家都不认可我们的标准！怎么办呢？剩下唯一的办法就是和西方发达国家的制药公司合作，通过他们的帮助，获得西方颁发的“许可证”。1990年，他们找到了瑞士的汽巴-嘉基公司（CIBA-GEIGY，CIBA）。这家公司对青蒿素抗疟疾可能给广大发展中国家带来的价值充满兴趣。
最后，经过评估，CIBA认为我们的复方蒿甲醚（青蒿素的衍生产品）最有可能获得国际专利。在CIBA的帮助下，经历了艰难的国际专利申请过程，中国原研的复方蒿甲醚从专利到商品到了只剩临门一脚的时候了，瑞方突然提出中国之前做的400多例复方蒿甲醚临床试验并不符合国际GCP标准，怀疑复方蒿甲醚的疗效是否真实。
美国FDA于1981年颁布了GCP，是第一个颁布GCP的国家。此后，日本、北欧国家、新西兰、法国、加拿大、澳大利亚等国纷纷效仿，发布了本国的GCP。有了GCP之后，大家都按照GCP标准做临床试验。而中国当时根本没有GCP，更谈不上GCP意识，此前开展的临床试验都没有一个统一的标准规范，许多环节存在漏洞。所以，瑞方的质疑也是合理的。最后，瑞方提出由瑞方出方案出钱，中方按照国外GCP标准再做100例临床试验，CIBA公司派监查员(Monitor)全程参与。
这可能是最早的接受境外monitor监查的中国本土临床试验了！
当时的中国，没有GCP，也就谈不上符合GCP标准的临床试验基地，对于承担这次临床试验的三亚市农垦医院而言，GCP更是一个闻所未闻的新名词。负责此次选择试验医院的军事医学科学院微生物流行病研究所研究员焦岫卿发挥了很重要的作用。他对国外的GCP标准进行了一番研究，然后为本次至关重要的临床试验大考，主导做了大量的准备工作，比如将试验医院已有的规章制度、人员职责装订成册并予以命名；将相关仪器设备使用的操作规程以及维修保养记录准备好以待检查等，这就初步有了现在的SOP的概念和“没有记录就没有发生”的理念。另外，他们还做了充足的设施设备准备工作，比如病房保障足够的床位，并做好消毒、杀虫、防蚊工作等。
真金不怕火炼，经过为期5个月的临床试验，复方蒿甲醚的疗效再次得到证实。最终，试验质量虽然未完全达到GCP标准，但还是得到了瑞方的认可。1994年9月20日，双方正式签署了关于复方蒿甲醚的《许可和开发协议》，这与双方第一次签署备忘录过去了4年多的时间。从此以后，复方蒿甲醚走出了中国，走向了世界，走进了亚非拉的偏远村庄，为中国赢得了荣誉，也挣到了外汇。
八十年代后期，正是在这样的中外合作中，让中国的临床药理学专家和药物研发专家们认识到了GCP的重要性，也积累了实践经验，为中国GCP的诞生，奠定了基础，创造了条件。
二
各国所制定的GCP虽然大原则别无二致，但是具体细节有所不同，他们逐渐认识到统一各国GCP标准对于提高研发效率，降低成本，加快新药在在各国上市的重要性。八十年代后期，GCP开始走向了国际化，WHO迈出了第一步。
为了推出一版适用于世界各国的，包括发达国家和广大发展中国家的GCP，1992年，WHO起草了《Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products》也就是WHO-GCP。这一版GCP综合了西方各国的GCP原则，并且在最后的定稿过程中广泛的征求了各国专家的意见，这里面就包括来自中国上海医科大学的诸俊仁教授。正是这位诸教授在后来的中国GCP起草和诞生中，扮演了至关重要的角色。
WHO-GCP的结构体系是这样的：
Glossary
1. PROVISIONS AND PREREQUISITES FOR A CLINICAL TRIAL
2. THE PROTOCOL
3. PROTECTION OF TRIAL SUBJECTS
4. RESPONSIBILITIES OF THE INVESTIGATOR
5. RESPONSIBILITIES OF THE SPONSOR
6. RESPONSIBILITIES OF THE MONITOR
7. MONITORING OF SAFETY
8. RECORD-KEEPING AND HANDLING OF DATA
9. STATISTICS AND CALCULATIONS
10.HANDLING OF AND ACCOUNTABILITY FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS
11. ROLE OF THE DRUG REGULATORY AUTHORITY
12.QUALITY ASSURANCE FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL
13.CONSIDERATIONS FOR MULTICENTRE TRIALS
WHO-GCP的结构体系融合了临床试验各方职责和各操作模块的内容，带有明显的GMP的结构风格，后来被中国GCP起草者计划完全借鉴。
WHO-GCP发布以后，有了国际GCP标准作为参考，中国的GCP制定进程进入了快车道。
1993年，邀请国外专家来华，介绍国外GCP情况。
1994年，举办GCP研讨会，酝酿起草中国GCP。
1995年，成立了GCP起草五人小组（由李家泰﹑诸骏仁﹑桑国卫﹑汪复﹑游凯五位临床药理学家组成），并起草了四稿GCP初稿。
1996年，起草GCP第五稿。
这一年，由代表世界制药最高水平的欧美日三方发起的国际人用药品注册技术协调会（International Conference On Harmonization, ICH）发布了ICH-GCP的第一版（E6 R1）。
ICH-GCP的基本框架和WHO-GCP有很大不同。核心结构是伦理委员会﹑研究者﹑申办者三方职责。把具体不同操作模块的相关规定都融入到三方职责里面去了。这样显得更加清晰简洁。另外，ICH-GCP对临床试验伦理基本原则和操作基本规范的规定更加全面而详细，迅速成为了国际临床试验特别是国际多中心临床试验的公认标准。
1997年，卫生部药政局领导人带领专家参加了在比利时召开的ICH第四次年会。回来后，专家组在总结前面几稿和参照ICH-GCP的基础上，起草了中国GCP第六稿和第七稿。
三年增删，七易其稿，可谓呕心沥血！
1998年3月，卫生部终于颁布了《药品临床试验管理规范》（试行）。虽然是试行版，也不妨认为，1998年是中国的GCP元年，距今已有26年矣。
这版中国GCP和WHO-GCP的结构是高度相似的，内容上可以看成是WHO-GCP的简化版，但是也有明显的中国特色。比如开展临床试验，需要“经过国家卫生行政部门药政管理机构批准”，“在卫生部指定的临床药理基地进行”，“研究者必须在合法医疗机构中具有行医资格”，“应在参加临床试验的单位或医疗机构内成立伦理委员会”，以及由研究者直接报告SAE等。这些规定具有鲜明的中国特色，在此后相当长时期内都是在中国开展临床试验的基本原则，考虑到当时临床试验能力非常薄弱的国情，是非常有必要的。
另外，试行版关于一些术语的翻译，不够准确，不够成熟。比如把GCP的中文名翻译为“药品临床试验管理规范”，没有“质量”二字，并且上市以前应该叫“药物”，而不是“药品”。另外，把MONITOR翻译为“监视员”，把AUDIT翻译为“审核”，等等，也不够准确。这版GCP的一些表述也存在明显的错误。比如把“病历报告表”视为原始文件，这是不符合实际情况的。
三
1998年，发生了一件对中国医药行业来说具有里程碑意义的大事：原卫生部药政局与原国家医药管理总局合并成国家药品监督管理局（State Drug Administration，SDA），中国从此了有药监局！
国家药品监督管理局首任局长正是10年后来被判死刑的郑晓萸。药监局成立之初，时任总理朱镕基将新任卫生部长张文康和药监局局长郑筱萸叫到办公室去，他对张文康说：医出了问题我拿你是问；然后又对郑筱萸说：药出了问题我拿你是问。总理的话，简明扼要，从此，中国的“医”和“药”在监管层面分开了。
药监局成立后，对之前的一系列药品监管法律法规进行了重新修订。1999年5月，重新颁发了《新药审批办法》，《新生物制品审批办法》、《进口药品管理办法》、《仿制药办法》、《新药保护和技术转让的规定》等五个法规。
1999年9月，药监局重新修订了《药物临床试验管理规范》试行版，并发布了《药品临床试验管理规范》正式版。这是中国第一个GCP正式版。
正式版GCP和之前的试行版相比，略有不同，小有进步。一些名词，做了修改，并沿用至今。比如将“核查”改为“稽查”，将“监视员”改为“监查员”。一些规定，提高了标准，比如伦理委员会会议记录保存期限由三年延长到了五年，试验资料和文件的保存期限由两年延长到了五年，应该说，这个规定已经超过了WHO和ICH的标准，并一直沿用到了2020年。
另外，正式版GCP把“遵守赫尔辛基伦理原则”从第二章“临床试验前的准备与必要条件”的第三条提前到第一条，提升了伦理保护的地位，但是位置还不够靠前，并且没有援引国际通行的赫尔辛基宣言的重要伦理原则，如明确指出受试者权益保护高于对试验的科学和社会价值的追求。
正式版GCP还首次提到了为受试者购买保险。但是提法是“对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供保险”。这实际上是一个矛盾的表述，为受试者购买保险应该在试验开始以前，而不是损害都发生了才购买保险。当然了，临床试验保险在中国总算从此有了一个法规的依据，虽然路漫漫其修远兮。
另一方面，正式版GCP依然存在一些试行版存在的明显问题，仍然是一个过渡性质的不成熟的GCP。而彼时已经有越来越多外企进入中国，他们把国际多中心临床试验带入了中国，也在中国发起了用于在中国注册上市的本土临床试验，他们按照国际GCP准则特别是ICH-GCP来进行操作，同时满足中国注册法规和GCP的要求。
与此同时，国家药监局在1998年成立之后，原来属于卫生部管辖的临床药理基地也开始进入过渡阶段。药监局从卫生部接手了药物临床试验的监管工作，对原卫生部临床药理基地进行了重新检定确认，并更名为“国家药品临床研究基地”，再确认后的基地总数为 132 个，共涉及 152 个医疗机构，专业科室总数达 560 个。
随着基地数量越来越多，加强入口管理，成了一个重要问题，以至于后来出现了对21世纪头20年的中国临床试验行业影响深远的“临床试验机构认定制”，此乃后话。
参考文献
[1] 周宏灏, 袁洪. 药物临床试验[M]. 人民卫生出版社, 2011
[2] 张大庆, 黎润红, 饶毅. 继承与创新: 五二三任务与青蒿素研发[M]. 中国科学技术出版社, 2017
[3]一场持续40年的接力：青蒿素类抗疟药从中国走向国际, 知识分子,2022-12-25;https://mp.weixin.qq.com/s__biz=MzIyNDA2NTI4Mg==&mid=2655523787&idx=2&sn=773ae36fcff465845b544ac8dba8f196&chksm=f3a811a6c4df98b05754b53c9f068b8484070ea821fc573ab449db418714e96bfb940fc04c4c&scene=27
[4]诸骏仁;中国的药物临床试验和GCP[J]，中国新药杂志，1999年08期
[5]李家泰，GCP的实施与国际协调会议(ICH)[J]，中国临床药理学杂志 ，1998年04期
中国GCP五君子
一
2023年12月7日，一生心系中国医药产业创新发展的桑国卫院士去世了。
身为一个临研人，对桑院士最深的记忆是：他是GCP起草五人小组中的一位。
1995年，卫生部成立由五位临床药理专家(李家泰、桑国卫、诸骏仁、汪复和游凯)组成的起草小组，负责起草我国《药品临床试验管理规范(送审稿)》。这是我国GCP诞生的关键一步，这五位临床药理学家是中国GCP的奠基人。
当然，桑院士的贡献远不止于此。
桑国卫，1941年11月出生于上海，浙江湖州人。1958年考入上海第一医学院（今复旦大学医学院）药学系药学专业，先后获得学士、硕士学位。
桑是GCP五人小组中的唯一一位药学家。药物研究贯穿了他的职业生涯始终。1966年至1991年，历任浙江省人民卫生实验院（医学科学院）药物研究所研究实习员、助理研究员，药物研究所兼计划生育研究所副研究员、所长、研究员。期间，1979年至1981年，在英国剑桥大学生理系、伦敦大学皇家医学院临床药理及甾体生化系进修。这是对于他未来从事临床药理学事业乃至参与GCP起草至关重要的经历。1999年当选中国工程院院士。
桑院士自70年代起就开始对长效甾体避孕药的药代动力学、种族差异及临床药理学作了系统研究。最终带头研制成功的复方庚炔诺酮避孕针于1993年被选为我国基本药物，并在1994年被WHO推荐为两种最佳注射避孕药之一。
1991年以后，桑院士走上了从政道路。从浙江省医学科学院副院长兼药物研究所、计划生育研究所所长，到国家药品监督管理局副局长、中国药品生物制品检定所所长，国家药典委员会秘书长；中国药学会理事长、国家“重大新药创制”重大专项技术总师。从农工党浙江省委会副主委，主委，到中国农工民主党中央委员会主席，全国人民代表大会副委员长。
不管是学术，还是从政，桑都是五位GCP专家里走到最高位置的。作为药学家，他关注的层面不仅仅在GCP，而是中国整个医药产业的创新发展，他也从行政层面发挥了极大的推动作用。
除了参与GCP起草和推动实施以外，他在我国GLP的起草和实施中也扮演了至关重要的角色。中国最初的GLP规范起草于1991年，并于1993年颁布，1994年生效。1998年，国家药品监督管理局（SDA）成立后，根据国际GLP的发展和我国的实际情况，重新修订和颁布了GLP，并于1999年施行。这个发展进程和GCP基本上是同步的。
更大的手笔是，自2008年起，一直到2020年，他连续担任国家“重大新药创制”“十一五”“十二五”“十三五”科技重大专项技术总师，为中国的新药创制伟业，推动建立了一批平台，培养了一批人才，产出了一批成果，为中国医药创新蓄积了宝贵的经验与能量。
桑院士曾说过：“推动我国医药创新是我一生的心愿，让中国成为医药创新强国是我终生的梦想。
人的一生能做几件事情？一件足矣。
二
五人小组的另外四位都是学医出身的医学家。有两位长期在北京工作，分别是北京医学院的李家泰和协和医院的游凯，算是京派的代表专家吧。
李家泰，女，1930年12月出生，浙江宁波人。1955年毕业于浙江医学院医学系内科专业。
前文介绍过，李是中国临床药理事业的创始人和开拓者。她是北京大学临床药理研究所（当时名为北京医学院临床药理研究所，是中国第一个临床药理研究所）第一任所长。中国药理学会临床药理专业委员会首任主任委员，《中国临床药理学》杂志首任主编，国家药品审评委员会西药分会首届主任委员。
作为最早的国家抗感染新药临床试验研究中心，北京大学临床药理研究所自上个世纪90年代初期就开始参照国外GCP指导原则进行临床试验。李家泰教授在1992年就在《中国临床药理学》杂志向国内学术界介绍国外GCP的基本内容，并断言中国实施GCP“势在必行”。1995年，李作为GCP起草五人小组之一，在中国GCP诞生中扮演了重要角色。
李也为中国的GCP和临床药理学普及做出了重要的贡献。北京大学临床药理研究所在1983年就成为卫生部全国首批三个临床药理培训中心之一，40年来，培训了数以万计的全国临床药理专业人员。现汕头大学医学院第一附属医院机构副主任、I期病房主任刘亚利，在1996年（当时她在湖南省肿瘤医院工作）被单位派到北京参加了北京大学临床药理研究所组织的全国临床药理培训。她回忆道，为期三个月的培训，包括李家泰教授在内的全国各领域的顶尖临床专家和临床药理学专家来讲课，所有学员就像海绵吸水一样废寝忘食的学习。这些学员很多后来都成了各临床研究机构的管理者和主要研究者。她回去后，也参与创建了湖南省肿瘤医院的临床药理基地。
另一位京派代表专家是游凯。男，1933年，福建长汀人，1951至1956年，就读于北京医科大学医学系。毕业后，留学波兰，在波兰华沙医学院第二内科临床医院攻读学位，1960年获医学博士学位。1973年后工作于北京协和医院内科心肾组、心血管组，先后任主治医师、副研究员、主任医师、教授。1984到1985年，游在英国伦敦大学皇家医学研究生院临床药理科进修。回国后负责协和医科大学临床药理学教学，并长期从事心血管病临床工作，作为研究者参与了多项心血管领域国际多中心临床试验。是我国著名的临床药理学家和心内科专家。
五人小组中的另外两位专家都毕业于上海第一医学院，毕业后长期在上海第一医学院两大附属医院工作，算是海派代表吧。一位是华山医院的汪复教授，一位是中山医院的诸俊仁教授。
汪复，1931年生，江苏省吴县人，1949年到1953年就读于上海第一医学院（现复旦大学上海医学院）医学系本科。1956年考取我国感染病学科创始人戴自英教授的副博士研究生（当时仿苏联教育体制设置的学位），1958年毕业后成为华山医院传染科医师。此后直到退休，她的整个职业生涯都在华山医院从事抗感染临床与科研工作。曾任华山医院感染科主任，上海医科大学抗生素研究所所长、卫生部抗感染药临床药理重点实验室主任、国家抗感染药临床试验研究中心主任等职。1980年4月至10月，作为世界卫生组织访问学者在英国诺丁汉大学皇后医学中心进修抗生素临床药理。
1963年，国家在华山医院成立“上海第一医学院抗菌素临床应用研究室”，对我国第一批自主研发的抗菌新药进行临床评价。汪复被委以抗菌素临床应用研究室副主任的重任。从此走上了纠缠一生的抗菌素临床药理学研究的道路。
汪复教授在国内首先建立了系统的抗菌药药效学、人体药代动力学和临床研究的实验和临床评价方法，并完成了苯唑青霉素等十余种国内第一批自主研发的抗菌新药的临床评价。汪复也因此成为我国抗菌药临床药理学研究领域的开拓者之一。
上个世纪九十年代初，随着中外合作的开展，华山医院作为国家抗感染新药临床试验研究中心，汪教授作为负责人，主持开展了多个抗菌新药国际多中心临床试验，并多次接受美国、英国和日本的稽查，均获通过。在推动我国临床试验操作和国际GCP标准接轨方面，汪复教授和当时的华山医院，是走在全国前列的，为中国的GCP诞生奠定了实践基础。
另一位海派专家是我国著名临床药理学家和心血管病专家，诸骏仁教授。
诸骏仁，1931年出生于江苏无锡。在日本侵华战争初期，全家四人五个月内辗转多地，从无锡到镇江、汉口、广州、香港，最后到上海租界谋生。1952年9月，诸骏仁从上海第一医学院医学本科毕业。1959年10月，诸骏仁又于上海第一医学院内科研究生毕业，并留校担任上海第一医学院中山医院内科主治医师。此后，他职业生涯就一直在中山医院内科工作，历任中山医院内科教研组讲师，中山医院心内科副主任，内科教研组副主任，内科教研室主任，内科教研室及临床药理研究室主任，中山医院大内科主任、国家新药（心血管）临床试验研究中心主任等。
诸教授也是最早致力于推动我国药物临床试验与国际接轨的专家之一。他的英语水平高，交流能力强，承接的国际多中心临床试验项目很多。据当时在外资企业和诸教授有过合作的国内资深GCP专家孙晓春回忆，褚教授“很智慧，爱学习，很率真，也很严格”。
1992年，在WHO-GCP的定稿会上，诸教授是唯一一位来自中国的咨询专家。1995年，作为中国GCP起草五人小组成员，他负责起草及主译国外GCP，扮演了至关重要的角色。因此，有人称他为“中国GCP之父”。
2020年8月20日，诸骏仁教授逝世，享年89岁。他生前对年轻一代医生和科研工作者的寄语是：“扎实做好专业，认真做好学问，学会与人沟通，提高为人修养”。
斯人已去，风范长存。
三
最后，我们来总结一下，起草GCP的历史大任为什么会落到这五位专家身上。
五位专家都来自当时中国最顶尖的医学院：上海第一医学院（今复旦大学医学院），北京医学院（今天北京大学医学部），协和医院（今北京协和医学院）。其中四位是医学家，一位是药学家。
他们在各自的专业领域都有很深的学术造诣。其中有两位医学家从事抗感染临床药理领域。在当时的中国，感染性疾病无疑是对国人威胁最大的一类疾病，所以也是中国临床药理学发展的优先领域。另外两位医学家则从事内科学中非常重要的心血管疾病领域。
他们中的多位都在上个世纪八十年代初出国进修过临床药理学。成为中国最早的一批临床药理学家，并且英语较好，有国际视野，最早开始关注国外GCP。
也正因此，他们首先在自己单位的临床试验实践中最早践行了GCP理念和规范。到了上个世纪九十年代初，他们也就理所当然成为外资企业在中国开展临床试验的主要研究者和合作对象。积累起了国际GCP标准的实践经验 。
最终，他们不负众望，起草了中国GCP草案。
他们不但起草了中国GCP，还为GCP在中国的传播和普及做了大量工作，李家泰教授和褚俊仁教授在上个世纪九十年代写的介绍国外GCP的文章，至今读起来也觉得水平很高，并不过时。他们培训了一代又一代的临床药理从业者，被他们培训的人，今天遍布全国各临床试验机构，成为临床研究领域的中流砥柱。
所以，历史选择了他们，他们创造了历史，为后人开辟了道路。
2023年12月，在青岛大学附属医院临床试验中心拜访曹玉教授的时候，他对我说，你如果要写《中国临床试验史》，应该从中国GCP起草五人小组写起。
曹教授的建议对我是醍醐灌顶的。中国临床试验的历史，从GCP起草五人小组成立起，才真正开始。
之前都是序曲。
参考文献
[1]诸骏仁;中国的药物临床试验和GCP[J];中国新药杂志;1999年08期
[2]李家泰，GCP的实施与国际协调会议(ICH)，中国临床药理学杂志；1998年04期
[3]李家泰．从临床药理观点看临床试验规范．中国临床药理学杂志；1992年02期
最早的监查员
一
1994年，赵戬女士回到中国。
之前，她被公派出国留学，并在瑞士山德士制药公司药物安全评价中心完成了博士后工作。当时的山德士公司研发部总裁魏思乐博士认为，中国的疾病谱丰富，患者库庞大，开展临床试验的潜力很大。因为赵戬女士的中西方双语背景，自然成了山德士公司在中国开展临床试验项目的理想人选。
经过在中国的短期调研以后，获得了当时药品监管部门的大力支持。很快，山德士制药公司交给了她第一个临床试验项目，一个治疗趾间足癣的随机、双盲、对照临床试验。
当时山德士公司在中国大陆还没有临床试验团队，中国(台湾除外)也没有具备GCP资质的临床试验监查员（Monitor，这个职业后来也被称为CRA）。最终，山德士公司通过猎头在台湾地区找到一位名叫陈慧书的CRA来协助赵戬女士负责这个项目，陈慧书又从山德士在中国大陆的销售团队中找到一位皮肤科医生背景的医药代表做她的徒弟，这位女士叫王宋宋，她可能是中国（台湾以外）最早的严格意义上的CRA。
项目团队建立起来后，山德士安排她们去欧洲接受了规范的GCP培训。回来后就开始干活了。她们选择了当时北京医科大学第一附属医院皮肤科合作，PI是朱学俊教授。最终在10个月左右完成了五百多名受试者入组。这是什么概念呢？这个项目同期在德国开展，共40家医院/诊所参加，在同样的时间里，一共才入组了这么多受试者。怎么做到的呢？中国的研究者联系了北京附近的一个部队，直接招募部队战士参加！
那时候，操作中遇到的困难当然很多。比如，北医一附院当时没有伦理委员会，只好借助北大的医学伦理委员会解决伦理审查问题；患者不理解，医院免费看病给药为什么还要签知情同意书；研究者为了保证受试者归还试验用药品，甚至收取押金……
尽管如此，这个项目在1996年结束时，总部对中国团队的表现很满意，不但入组速度快，质量也很好。因为英语不是母语，研究者在填写CRF时，字母写得工工整整，query回复及时认真。王宋宋后来回忆说：“这个项目一做就是两年，就我们两个CRA（陈慧书和她）负责500多个受试者，通过这个项目，我慢慢开始了解了临床试验的方方面面。”
1997年，瑞士山德士公司和汽巴嘉基公司合并诞生了今天全球闻名的诺华制药。汽巴嘉基正是前文提到的和中国合作开拓青蒿素出口的公司。回头来看，诺华和中国的临床试验缘分很深。
后来，赵戬女士担任了诺华在中国的临床和医学负责人，和中国的很多研究机构和研究者合作，开展了很多临床研究。比如1997年，诺华在中国开展了一项著名的国际多中心临床试验---VALUE（Vasartan Antihypertensive Long term Use Evaluation）试验。这项试验，中国参与的10家医院创造了6年受试者脱落率为零的奇迹。原因很简单，国外多是社区医生在做试验，而中国是由最顶尖的医院，最顶尖的科室，最顶尖的专家参加，是真正的“国家队”。
这个项目的中国协调员（National Coordinator）正是前文提到的诸俊仁教授。赵戬女士还记得在试验期间，诸教授亲力亲为，认真细致和一丝不苟的行为：“当年没有CRC，他会亲自查阅临床试验观察表格，与当时的CRA沟通每一个细节”。最终这项长达6年的国际多中心临床试验在诸教授的带领下，中国团队取得了出色表现，以至于诺华将VALUE试验的Steering committee meeting （所有参加试验国家的主要研究者会议）放到了中国。
王宋宋后来回忆起九十年代的国内临床试验环境说：“当时医院的人特别有劲头，我们也一样，团队也特别和谐，大家都特别想把事情做好，都有种为国争光的劲头。”她后来在诺华一直做到临床试验经理，还负责了诺华的神药“格列卫”在中国的注册临床试验。现在定居加拿大，仍然在从事临床试验工作。
二
美国FDA在1981年的法规《21 CFR Part 312》里首次提到了“Monitor”，作为对临床试验进行监查的职业名称，此后各国的GCP包括WHO-GCP都明确了Monitor的定义和职责。但是中国直到1997年才发布了GCP试行版，当时翻译为“监视员”。因此，中国的第一批经过规范GCP培训的Monitor，都是随着外资企业进入中国，并在中国开展临床试验而出现的。
许俊才，1987年毕业于上海医科大学。流行病学研究生毕业后，在上海药物研究所从事了两年毒理研究，1994年开始在苏州普强（美国普强公司与苏州第四制药厂合资组建在中国的第一家合资企业）工作。他被公司派到美国去学习药物研发以及临床试验过程，接受了美国FDA的GCP培训，并在当地同事带领下现场观摩了怎么做监查和稽查。回国后，开始从事临床试验Monitor，也是中国最早的Monitor之一。曾经和桑国卫院士合作开展过计划生育产品临床试验。许后来经过多个国内外公司历练，曾经担任上海医药临床研究中心副主任，并一直热衷于科学临床试验方法的普及。
孙晓春，曾经在西安儿童医院，唐都医院，北京协和医院从事过教学，临床，科研工作。1998年，38岁的孙晓春博士经过朋友介绍，进入史克必成公司（后来和葛兰素合并成GSK）担任Monitor。刚进公司，包括她在内，一共三名Monitor，都是名校医学专业毕业。孙在GSK公司工作到2007年后，自己创业并长期为行业提供GCP培训和临床试验科普。
李宾，1991年到1997年在北京做外科医生。1997年，他从朋友得知Monitor职业（朋友的太太从医院去了诺华作Monitor，后来去了CRO昆泰作为昆泰中国的第一批员工，现在加拿大工作），觉得这个职业不是医药代表。于是他也从医院出来，加入了西安杨森医学部，工资一下就涨到了3600元。2000年，他去了新加坡，加入了一家叫百汇鹰阁的CRO，在那里接受了规范的GCP培训。2001年，回到中国后，创立了百汇鹰阁中国公司。李也非常热衷于通过网络平台发表临床试验行业和专业分析文章，参与各种场合讲座，分享临床试验专业认知。
这些中国Monitor的先行者们的素质非常高，也赶上了属于他们的时代。他们都接受了非常好的医学教育，英语水平良好，并且很多还是临床医生出身，人近中年才走上这条道路。他们进入外企做Monitor，待遇好，接受了规范的GCP培训，按照规范的SOP操作。而且因为外企的产品好，项目好，让他们一开始就有机会和中国最好的医院，最好的专家合作，在这个过程中，他们积累了丰富的经验和资源，今天都是这个行业的翘楚。
当时的中国研究者，非常积极和认真，他们渴望接收国际新鲜事物和先进经验，另外，相对于国内的科研经费而言，外资项目的经费也很可观。当然，当时的研究者们更在乎的还是参与国际合作的机会。所以那时候的Monitor的工作并不难做，也很受医院重视。因为研究者配合度高，试验质量也比较好，国外总部的稽查反馈评价很高，几位最早的Monitor谈起那个时代，都充满了美好的回忆。
另一方面，当时的中国还没有GCP，即使1997年有了GCP，也普及性不高。早期的研究者虽然在各自的临床专业领域都是学术权威，但是对临床试验和GCP并不太懂，GCP意识也不强。李宾回忆道，当时给研究者培训签署ICF都需要很大的耐心，他们觉得这很困难，很难得到患者的理解和配合。另一方面，很多研究机构和伦理委员会的建设和经验也不成熟，SOP不完善甚至没有，还需要这些Monitor去协助完善。正是在这样的合作中，逐渐建立起他们的GCP意识和临床试验经验，Monitor也以自己专业素质和职业精神获得了研究者的尊重。孙晓春欣慰地说，现在有当时合作过的专家见到她，还对她说，“孙老师，当年是你教会了我做临床试验啊！”
这些中国最早的Monitor们事实上扮演了GCP的传播者和临床试验规范操作的践行者的角色。赵戬女士在1997年与陈慧书合著了国内第一本临床试验规范化操作手册《临床医生GCP指南》，后来，又笔耕不辍，连续出版了一系列关于GCP和临床试验操作实践的书籍，为行业的发展做了很大贡献。
三
上个世纪九十年代，外资药企大规模入华，把医药代表这个职业也带入了中国。在外资企业里，医药代表去医院主要是向医生传递产品的核心信息，疾病领域的最新进展，收集医生对自己所负责品种的信息反馈。推广的药品以国外原研药为主，疗效好，学术价值高，从业人员都具有医学专业背景，很多还是名校出身，在当时是很受医院和医生欢迎的职业。
九十年代中期以后，大量中国本土药企开始成长起来，纷纷加入到药品市场竞争的行列，也开始组建医药代表团队。但是他们发现要像外资企业那样做学术推广基本上不可能。一方面，当时国内药企的产品多是仿制药，本身就缺乏学术基础。另一方面，以内资企业当时的条件，也无法聘请到足够的医学背景的人才担任医药代表。在市场竞争的压力下，内资企业的医药代表后来走出了“带金销售”的道路。迫于竞争的压力，外企也不得不跟进。这个职业就演变得越来越复杂了。
和医药代表职业引入中国一样，监查员职业在九十年代初进入中国后，也演变出了两条发展路径。外企Monitor仅代表了其中一条，他们做的项目科学价值高，药物质量高，选择中国最好的医院，最好的专家合作，严格按照GCP规范和外企的SOP开展临床试验，工作待遇好，很有成就感。
但是国内企业就不一样了。国内企业以仿制药为主，他们更习惯把临床试验叫“临床验证”。按照当时对仿制药的“严进宽出”的导向，企业觉得严格监查试验质量没有必要，自己给自己找麻烦，哪有自己给自己找麻烦的公司呢？另一方面，那时候的临床试验基地的管理者和研究者的GCP意识和临床试验经验都还很不够。所谓的临床验证往往成了“为了验证而验证”的走过场甚至编造数据的现象也屡见不鲜。
不规范的地方就更多了。北京大学第一医院的朱学骏教授回忆起1991年他第一次参加临床试验的情景，“当时是为国内一家药厂做的试验，观察表也很简单，总结报告都是手写的，然后由厂家统一打印。当时做的知情同意都是口头的,还没有书面的”。另外，研究者文件管理也很不规范，李宾回忆道：“有的研究者不妥善保管，经常发生文件夹丢失，以至于有Monitor把研究者文件夹抱回办公室保存”。
和医药销售类似，临床试验领域的理想情怀和现实困境的共存，外资CRA和内资CRA的差异，本质上都是因为当时中国的医药产业和发达国家的代际差导致的。
这种差异将长期存在，伴随着中国医药行业整个1990年代和2000年代。它们之间互相不是平行线，因为都在一个生态圈里共生共存，不能不互相影响。随着中国经济的发展，医药行业的转型，从业人员水平的提高，监管法规的完善，正如医药代表职业一样，两种Monitor职业路线之间也在不断地交融，最终逐渐汇流，形成“同一个GCP，同一个操作标准”。
赵戬女士目前仍然战斗在国内药物研发和临床开发一线。她说：“从仿制，到跟随，到引领，我相信，最终中国的研究者一定会引领世界。中国的新药一定会造福全世界”。
拉长时间的维度来看中国临床试验40年，这才是主旋律。
参考文献：
[1]赵戬，我在中国负责的第一项国际多中心临床试验，2022-1-9：http://news.sohu.com/a/515401799_121124543
[2]赵戬，深切悼念中国药物临床试验GCP之父诸俊仁教授，2020-8-7：https://xueqiu.com/4376152234/157691912
[3]毛冬蕾，王宋宋，职业的，时尚的，中国处方药，2007年9月，第66期
[4]栾雪梅，中国临床研究基地成长调查，中国处方药， 2007年9月，第65期
昆泰入华
一
1995年，张丹从美国宾夕法尼亚大学商学院毕业的时候，拿到了好几份OFFER，包括礼来﹑默克等跨国制药公司。有一份OFFER比较特别，来自一家叫昆泰的专门做临床试验服务的CRO。这是他第一次听到CRO这个名词。
张丹是在北京协和医学院读书的时候接触到临床试验的。那是在1988年，也是他在协和的第八年。这一年，他实习到了妇产科。当时妇产科的乌毓明教授正在牵头做一个计划生育产品的全国多中心临床试验，这个试验正是2023年过世的桑国卫院士亲自设计的。当时中国的计划生育领域临床研究因为样本量大，参与中心多，往往能在国际主流杂志上发表高水平论文。作为实习生，张丹参与了这个试验的受试者筛选和入组工作，那是他的临床试验初体验。当时他还不懂什么叫GCP，也不懂临床试验方法学，只知道按照研究方案的入选和排除标准严格筛选患者。
1989年，张丹从协和医学院获得医学博士学位，随后就去了美国，进入哈佛大学公共卫生学院学习流行病学。在那里，他接受了专业的统计学训练，接触到了临床试验方法学，并参与了公共卫生领域临床试验设计。在这一段经历里，张丹认识到了统计学的重要性，知道了怎么用统计学方法来设计临床研究。对临床试验在设计层面有了更深的认识。
从哈佛毕业之后，张丹又去了宾夕法尼亚大学沃顿商学院攻读公共卫生管理硕士，因为他的医学出身，又学过流行病学与统计学，所以就开始跟着教授一起做药物经济学搭载临床试验的设计。他记得当时参与设计过一个计划生育产品的药物经济学临床试验。说来也巧，正好这个产品是普强制药的，这个试验是在中国做的。前文里提到过，当时在苏州普强制药担任monitor,后来担任医学经理的许俊才先生正好参与了这个项目。许回忆道，那时候，普强的计划生育产品与中国计生研究所合作，因此有机会和桑国卫院士有近距离接触，亲身感受到他对试验的严谨要求。而张丹作为专家当时还给他们讲过药物经济学。
医学﹑流行病学﹑经济学与管理学的复合积累，为张丹后来的职业生涯奠定了坚实的基础，也决定了他未来的职业走向是投身产业界。从沃尔顿商学院毕业的时候，面对多家跨国药企的OFFER，张丹最终选择了昆泰，选择了一个他之前从未听说的领域：CRO。
关于为什么选择到一家CRO，而不是那些世界闻名的跨国药企。张丹回忆道，当时吸引他去昆泰工作的唯一原因就是可以跟它的创始人Dennis Gillings一起工作。
二
上个世纪八十年代初，随着美国制药业的蓬勃发展和监管法规的日益复杂，药企开始把非核心研发业务外包给专业技术服务方。在临床试验领域，首先涉及到统计设计和数据分析部分业务的外包。因为这部分的专业性，他们首先找到高校的教授们合作。
Dennis Gillings，美国北卡大学教堂山分校的统计学教授。1974年，制药公司Hoechst（现已被赛诺菲收购）找到了他，请他帮助分析一款糖尿病药品的毒理作用。作为每天和数据打交道的统计学教授，这对他来说易如反掌。从此以后，Dennis开始承接更多类似的来自药企的数据分析工作。
在帮助药企的过程中，他发现许多制药企业的临床试验设计有各种缺陷，而自己在专业上可以帮他们实现研究设计的最优化。张丹提到Dennis的一个成功的案例。早年德国拜尔在美国的分支公司向美国FDA申请了一个新药，被FDA以疗效不足驳回。后来Dennis重新分析了他们的试验数据，发现了基线不均衡的问题，他应用统计学方法把这个不均衡矫正之后，证明了试验结果是阳性的。重新分析之后的结果得到了FDA的认可，最终FDA批准了这个新药，Dennis因此名声大噪。
起初，Dennis并没有想到成立一家公司。他向学校申请成立一个研究所来支持制药行业的临床开发，被校董会拒绝。校董会并不认为这是一个值得投入精力的工作方向。
1982年，Dennis从学校离开，正式成立Quintiles Transnational（昆泰），一家为制药企业提供临床试验方案设计﹑数据处理﹑统计分析的CRO公司。当时谁也不会想到，这家微型的CRO公司将在之后的40年间迅速扩张，发展成为拥有超过六万名员工，遍布100多个国家的全球最大的生物制药服务跨国集团公司。
随着跨国药企诉求在多国上市药品，临床试验在八十年代迅速走向全球化，CRO也开始追随着跨国药企的步伐走向国际化，涌现出一批跨国巨型CRO。在这一国际化进程中，昆泰一直是领跑者。昆泰很早就意识到要靠两条腿走路，一方面，依靠内生发展驱动，在全球建立分支机构，建设当地本土团队；另一方面，通过并购关联业务企业（比如医药咨询、数据处理、注册法规、销售服务等）实现全产业链布局，以及并购各当地国本土CRO，实现全球布局。
这样的大规模持续性扩张离不开资本的支持，所以上市融资成为必然选择。在张丹加入昆泰的时候，公司已经发展到1000人左右，正在准备上市。（昆泰是1994年在CRO里率先上市的，张丹一直在昆泰工作了五年多，临走时候，昆泰已经发展到规模超过25000人，期间做了42次并购）。
加入昆泰后，张丹的第一个任务就是参与公司整合刚刚并购过来的一家专门做药物经济学的一家咨询公司，这也符合他在宾夕法尼亚商学院所学的专业。他还记得他承担的第一个项目是GSK的关于偏头疼的药物经济学临床试验设计。
工作了不到半年。一个风和日丽的上午，Dennis Gillings把他叫到办公室，对他说，“张丹博士，你来自于中国，临床医学博士，又在哈佛大学读过公卫，还在宾大商学院学过工商管理。现在，我们想进入中国市场，你愿不愿意作为我们打入中国的第一人”。张丹后来回忆道，在当时，整个昆泰有他这样复合背景的人非常罕见，尤其是来自于中国的，大概他是唯一的一个，这可能是Dennis Gillings选择他的原因。而他呢，觉得这是一个很有挑战性的工作，也是难得的机会，可以不经过亚太区，直接向昆泰的老板汇报，在中国独立地开展开创性的工作。
张丹决定接受这个工作，这也是一个影响他一生的重要决定。
三
1995年，张丹博士回到了中国，在北京建立了昆泰中国办事处。他的任务很明确，代表昆泰开拓中国市场。
摆在他面前的，有三大挑战。
第一个挑战是，当时的中国还没有GCP，更缺乏规范开展临床试验的土壤。
所以昆泰登陆中国的第一步，不是开展项目，而是在国内做培训。张丹把昆泰的首席医学官，一个阿根廷人，请到中国来，和他一起进行了为期两周的国内GCP“巡演”，从南方的广州一路讲到了北方的哈尔滨，吸引了不少当地卫生系统的干部参加，他们表现出来了对国外临床试验开展情况的强烈兴趣。
“巡演”结束之后，昆泰决定，出资五十万美元，与中国医学科学院（协和医学院）合作，发起“昆泰学者计划”，支持培养中高层干部，了解国际药物开发准则和临床试验规范，同时了解生物医药和大健康的管理。这个项目执行了五年，大批卫生系统和药监系统的干部都参加过培训，他们中很多后来成为国家和地方重要的药品监管管理者和专业人才。作为项目执行人，张丹回忆道，回过头看，这个项目对中国系统的接触国外的GCP，以及临床试验管理，起到了一定启蒙作用。
通过开展GCP“巡演”和“昆泰学者计划”，在中国逐渐培育起GCP的土壤以及建立起昆泰的专业形象后，1997年，张丹在上海正式注册成立了昆泰在中国的分公司，开始招兵买马准备开展业务。这时候，他遇到的第二个挑战是：人才在哪里？
当时国内缺乏有经验的临床试验人才。张丹能想到的办法只有两个。第一个来源是内部调用。他向总部申请，从昆泰的日本办公室调来了一位从中国到日本工作的已经做到了中层管理者的华人。这位华人后来不负所望，把在日本做临床试验的一整套规范管理体系带到了中国，成了张丹的一位得力干将。
第二个来源是外部招人。当时，国内最早的一批CRA都在几个早期进入中国的头部外企里面，昆泰中国的第一个和第二个CRA都是从罗氏中国招来的。为什么这些人愿意离开稳定的跨国外企，加入一个刚开张的CRO呢？张丹告诉她们，你们到昆泰来，待遇不会降低，同时还能做更多项目，成长得更快。这样逐渐建立起了最早的CRA团队。
支持部门也很重要。公司的财务管理﹑培训体系﹑商务拓展，以及临床操作的中高层管理者等等人才，都是张丹从公司的日本办公室，澳大利亚办公室，美国办公室，以及跨国药企的国内分支千辛万苦找来的。正是这一批昆泰中国的最早员工，后来为中国临床CRO管理树立了标杆。
当然，人才不是说来自外国的就是最好的。在某些领域，懂中国的人才尤其重要。张丹反复提到他的一个观点，“懂中文不等于懂中国”。一开始他就很注意发掘既有国际化背景，又懂中国的人才，特别是对中国的注册审批法规和卫生管理系统等。其实这也是GCP的基本要求。ICH-GCP基本原则头一条，就是要求“临床试验要遵守赫尔辛基宣言﹑GCP以及当地国家的适用法律法规”，不懂中国，怎么行呢？因此，张丹又从卫生系统内找来在美国做过教授的人才担任公司的首席代表，从西安杨森找来对国内注册申报业务熟稔的人才做注册事务等等。为昆泰在中国的临床试验和注册业务顺利开展提供了人才保障。
有了人才之后，张丹面临的第三个挑战是：做什么项目？
上世纪九十年代，中国的药企主要做仿制药的研发，并不需要做大规模临床试验，也无法接受昆泰的国际化操作规范和价格体系。所以昆泰从他们那里承接项目是不太现实的。昆泰中国迅速确定了自己的定位：承接跨国药企的国际多中心临床试验，帮助他们在中国招募患者，开展临床试验。
张丹回忆道，当时做的最早的一个项目是风湿性关节炎和骨关节炎的国际多中心试验。这个项目全球共入组了几千例，中国贡献了700例。牵头机构是北京协和医院。通过行之有效的国际标准操作经验，并结合中国国情，当时很快就达到了招募目标。为了让更多的国际客户把临床试验放到中国来，张丹跟公司的全球BD一起去见客户，谈项目，并和当时的国家药监系统建立良好的沟通关系，促进项目顺利实施，慢慢把业务做了起来。
昆泰入华是中国临床试验发展历史上一个重要事件。在较早进入中国的外资CRO里，如果说昆泰是做得比较成功的，有两点经验很重要。
第一点是国际化的管理体系和操作规范。昆泰进入中国，带来了当时中国还很缺乏的国际先进的管理模式和临床试验操作规范，建立了CRO运营的一整套专业化团队，包括项目管理﹑财务管理﹑培训系统等，为它承接跨国公司国际多中心临床试验项目，在当时中国临床试验生态不健全的国情下，确保和全球保持标准同步打下了基础。
第二点是中国化的运营团队和专业队伍。无论多么高大上的理论和经验，如果不能适应中国的土壤，就不可能在中国生根发芽。这是我们党经历了万里长征，付出了惨痛教训，得出的结论。映射到临床试验行业，更是一个朴实的道理。没有懂中国的人才，就不可能在中国把临床试验项目顺利得开展起来，更遑论事业的发展。
国际先进的管理体系和操作规范加上适应中国本土的人才和运营，这就是昆泰入华的兵法，也是在上个世纪九十年代，中国很多领域里脱颖而出的企业的兵法。从长远的角度看，国际管理体系的引入和本土化人才的培养，也是昆泰入华对中国临床试验行业的最大贡献。
“伟哥”临床试验和第一家中国本土CRO
一
1998年的时候，有一首流行歌曲叫《最近比较烦》，是李宗盛的作品。当时还在读高中的我是不能理解歌词的内涵的。后来知道这首歌写出了一个中年男人的生活和工作的各种困境和无力感。
里面有一句歌词是：“我遍寻不着那蓝色的小药丸”。这“蓝色小药丸”正是美国辉瑞公司生产的治疗男性性功能障碍的万艾可（Viagra），学名西地那非，在中国俗称”伟哥”，但是辉瑞公司其实从来都没有拥有过”伟哥”的商标权，这是另一桩世纪公案。
西地那非原本被开发用于治疗心血管疾病，效果欠佳。后来改为治疗男性性功能障碍，在美国完成I期和II期临床后，于1998年上市。一上市便在世界掀起“狂飚”。如此受欢迎的好药，辉瑞当然希望在全球推广，于是发起在多个国家同步开展Ⅲ期临床试验，亚洲主要选择了日本和中国参加。选择中国前，他们向国内药监当局咨询过，按照中国的法规，只要全球多中心试验纳入了中国的病例，并且达到了Ⅲ期试验的最低样本量要求，是可以在中国申请注册上市的。
1998年9月，“伟哥”的中国临床试验在北京、上海、武汉三地共七家医院同时启动，参与的医院都是国内学术和临床水平一流的大医院：北大医院、协和医院、北医大人民医院、北医三院、上海仁济医院、上海市九院及湖北医大附属医院。主持试验的是由北医大泌尿外科研究所所长郭应禄教授牵头的一批国内在泌尿学科领域最具盛名的专家：郭应禄、薛兆英、朱积川、潘天明、徐峰极、曹坚。声势不可谓不浩大。
这是一个严格的随机双盲安慰剂对照临床试验。受试者中的2／3服用“伟哥”，其他人服用安慰剂。用药剂量从50mg开始，根据安全性和疗效在25mg、50mg和100mg之间调整。试验评价指标是一个由15个问题组成的国际性功能评价量表。按志愿者对每个问题的满意程度分为五级，分值越高，表明受试效果越好。作为一个主要依靠主观量表作为评价指标的试验，安慰剂效应的排除对于疗效的确证至关重要。
试验最后纳入了628名受试者。这个试验当时在中国意外的大受欢迎，轰动一时。《羊城晚报》报道了试验期间的一些趣闻。“据参与试验的一位泌尿科大夫反映，试验开始后，就有一批志愿者挤在试验点门口，要求参加试验。大夫告诉他们不符合试验条件，婉言谢绝，可他们就是不相信”。“直到招募结束，许多负责试验的泌尿科大夫家里的电话总是响个不停，多半是要求参加试验的”。“一位60来岁的老太太等在中医男科门诊室的外头，医生奇怪地问：“您来这里干什么？这是男科。”那位老太太则告诉医生：“没错，我是替我家老头子来领药的”。
试验结果显示。“伟哥”组总有效率为81%，而安慰剂组为40%；“伟哥”组对性生活的改善率为89.2%，而安慰剂组37.4%。结果表明，治疗组的疗效是明显的。当然安慰剂效应也不低，这应该和相当部分男性的性功能障碍是心理性的有关系。
安全性是大家关注的另一个焦点，因为在美国出现过死亡案例，但是是否和药物有关，没有定论。所幸的是，中国的试验结果没有出现死亡等严重不良事件。仅出现少许轻度和短暂的不良事件，不需要任何处理即可恢复，没有受试者因此而中断试验。
因此，研究者的研究结论是，“在中国完成的本多中心、双盲、随机、安慰剂平行对照、剂量可调整的临床研究证明，口服25mg、50mg或100mg西地那非对于各种病因ED病人，都是一种有效和安全的治疗方法”。至今这三个剂量也是万艾可的推荐剂量。
辉瑞当时在中国的第一任医学总监，也是负责“伟哥”中国临床试验的蔡学钧在多年以后回忆道，回国之前，他对在中国开展如此重要的国际多中心临床试验心里没底。没想到当时的中国临床药理基地虽然不多，但是个个都是“国家队”，研究者非常权威而且认真负责，因此“伟哥”试验在中国入组快，病人多，数据质量好，试验结果与其他中心完全一致。数据不仅用于向中国申报新药注册，还被总部用于递交美国FDA申报。
最终，万艾可于2000年7月在中国上市。之后就出现了中国各地药店经常出现的场景：门口挂个牌子，上面写着：“万艾可已到货”。
鲜为人知的是，当时承担这个重要试验的临床监查任务的CRO，是一家叫凯维斯的中国本土CRO，创始人是谢燕彬女士。
二
上世纪九十年代初，谢燕彬女士还是北京朝阳医院的一名大夫，1992年，她被公派到瑞典/芬兰做访问学者。在瑞典的医院里学习心内科疾病治疗和康复治疗，在那里接触到了临床试验。当时医院里已经有研究者和CRC（研究者聘请的）这样的角色，并且有药企的CRA出现，谢燕彬看到了国外的新药临床试验流程和产业已经比较规范，比较成熟。
回国以后，谢燕彬发现国内一批科研院所的生物技术创新制药在成果转化过程中，需要做临床试验，而当时的国内没有能够提供规范化临床试验服务的机构。因为有在北欧对临床试验行业的体验，她就想到要成立一个为国内创新药临床试验提供专业技术服务的公司。1996年，她成立了中国第一家CRO公司：汇思特科技有限责任公司（凯维斯的前身）。
但是CRO在当时的中国完全是个新事物，怎么管理，怎么运营，怎么开展规范的临床试验，谢自己也没有经验，她想学习国外成熟的经验。正在这个时候，她得知美国Kendle公司（当时美国一家比较大的临床CRO）正想打入中国市场。通过朋友牵线，对方对合作的态度非常积极，三天内就决定来华洽谈。谢燕彬回忆道，也就是一杯咖啡的时间，双方就敲定了合作方案：汇思特和Kendle各出资50%，组成合资公司。就这样，1997年，北京凯维斯（Kendlewits）医药科技有限公司，正式诞生了。
在谢燕彬看来，与外资CRO的合作带给凯维斯的帮助是很明显的。
首先是规范的培训。这也是凯维斯当时最需要的支持。Kendle有成熟的网上培训系统。凯维斯的每一位员工都拥有一个独立账号，可以登陆到“Kendle网上学院”（Kendle College），这是一个完善的网上大学培训，各个职位的员工必须用三个月到半年的时间通过自己的专业培训测试，获得执业资格。
然后是项目的合作与实践的锻炼。Kendle当时是辉瑞的主要合作CRO之一。当辉瑞要把“伟哥”拿到中国来做试验的时候，正是Kendle促成了凯维斯作为这个项目的监查方的合作机会。
这次合作对凯维斯的发展意义是里程碑的。时任辉瑞中国医学总监蔡学钧回忆道，当时他请总部大力投入，对中国本土临床研究人员进行密集的培训。于是，总部把国外有丰富经验的PM和CRA派到了中国来。正是在这样的背景下，凯维斯的团队获得了良好的培训和带教，并最终圆满完成了伟哥中国临床试验的项目管理和临床监查任务。
创业之初，凯维斯也一样面临自己的服务对象定位问题。
谢燕彬引入了国外规范的培训体系，当然最迫切的愿望是让凯维斯参与的临床试验能够达到国际水准。然而，正如前文提到的，因为当时的中国制药企业大多都是生产仿制药，结果就是，“你做得越规范和复杂，你赔得越多”。但是这不是凯维斯降低标准的理由，他们选择了帮助中国当时为数不多的一类新药做临床试验。特别是那些有希望打入海外市场的有潜力的新药，如果这些药物能在临床试验的时候就能够达到相当的水准，必然有助于这些新药通过其他国家药品监管部门的审批。另一方面，借助和Kendle的合作，凯维斯也获得了帮助国外的制药公司在中国进行的进口注册临床试验的项目机会，培养了一批跨国公司的长期合作客户。
在当时，对于CRO企业来说，检验其水平的最大考场，莫过于能否参与到跨国制药公司的全球试验体系中，也就是国际多中心临床试验。这不但意味着可以获得比本地试验更大的利润；更重要的是，意味着一家中国本土CRO能够与全球范围内的CRO竞争，而非仅仅充当跨国制药公司在中国的新药报批“代理商”。作为中国第一家本土CRO，这也是凯维斯的追求，经过不懈的努力，凯维斯也逐渐涉足到越来越多的国际多中心临床试验领域。
三
昆泰和凯维斯是最早在中国开展临床试验业务的外资CRO和本土CRO的代表，两者几乎同时在中国起步，但是各有发展路线。我们来对这两个样本做一个简单的典型性分析。
昆泰中国凭借的是国际CRO的背景，在进入中国之初就直接植入了母公司强大的的管理体系，培训体系，以及商务能力的支持，一开始就以国际多中心试验为主要定位在中国开展业务。对昆泰中国来说，最大的挑战可能是要适应中国环境，培养懂中国的国际人才。
作为本土CRO，凯维斯从零开始，所以他们选择了和国际CRO合资，来完善自己的培训系统和管理体系，同时让团队有接受国外培训带教的机会。并通过承接国内的生物技术创新药临床试验为主要项目来源发展起来。在发展中，凯维斯不断地积累符合国际规范的临床试验操作团队和实践经验，不断地向更高水平的甚至国际多中心临床试验项目进军。
总结创业的艰辛和体会，谢燕彬提到三点感受特别深刻。
第一，无论经营如何困难，也要遵守GCP。凯维斯一开始就非常明确，质量第一，坚持GCP的理念和原则。在发展过程中，无论暂时的经营如何困难，始终坚持不忘初心，就是把中国的临床试验带入规范化轨道。也正是因为“第一颗纽扣扣对了”，为凯维斯后来走国际化和创新药路线奠定了基础。
第二，顺势而为。谢燕彬说，创业之初，她并没有想太远，只是把握了时代机遇，顺应了市场需求，做了当时的时代需要她做的事情。做起来后，不断地面对问题，解决问题，不断寻求突破和进步。
第三，一路走来，离不开各方的帮助。包括国家药监局的监管和关怀，Kendle的支持和引荐，辉瑞的培训和带教等等。没有他们，就不会有凯维斯的不断发展。
在这个过程中，逐渐成长起来的凯维斯也为行业贡献了一大批至今活跃在国内外CRO和创新药企业的临床负责人和公司创始人。同时，也为中国GCP2003年的修订和普及，做出了自己的一份贡献。
2011年，凯维斯被国际CRO巨头ICON并购。今天，谢燕彬女士依然活跃在医药研发领域，不过是作为创新药企业的管理者战斗在另一条战线上。我问她，“回首过去，有什么感慨”。她沉默一会儿，说，“我抱着深深的感恩之心，感恩所有遇见的人”。
参考文献
[1]“伟哥”在华试验结果揭晓 总有效率81%_社会新闻_新闻中心_新浪网，2000年3月3日：https://news.sina.com.cn/society/2000-3-3/67586.html
[2]蔡学钧的国际多中心临床试验的纯真年代 (上) | 遇见，研发客，2017年6月27日：https://mp.weixin.qq.com/s__biz=MzAwNzMyNzQzNg==&mid=2650610232&idx=1&sn=64c41ed56737f03134fac3ab131690b3
中国临床试验行业1.0时代
一
我们再来梳理下国际临床CRO的发展三部曲。
前文里提到了，1980年代，随着美国的药品管理法规不断完善，以及药物研发过程日益复杂，越来越多的制药企业开始将将一些非核心研发业务外包。CRO应运而生。
1982年，Dennis从学校离开，成立了Quintiles Transnational（昆泰）。同一年，Parexel International（精鼎）和PRA Health Sciences成立。1985年，药学博士Fred Eshelman在马里兰州创办PPD。1987年，Covance（科文斯）成立，当时还是CorningIncorporated（康宁）公司一个部门。1990年，John Climax和RonanLambe在爱尔兰的都柏林成立了ICON。这些都是今天的国际CRO巨头。
进入1990年代以后，生物技术制药迅速崛起，大批小型生物药企（Bio pharma）拔地而起。小公司没有能力专门投入资源建立研究实验室和临床试验团队，进一步拉动了药物研发外包的新需求，CRO这个小众赛道开始走上了大舞台。制药企业研发越来越“内卷”，开始寻求转移到一些人力成本更低廉，志愿者资源更丰富的国家开展临床试验。追随药企的步伐，CRO也开始通过自建团队和兼并收购走向全球化。
1991年，昆泰在德国设立办公室，ICON在英国成立分公司，PRA也在成立欧洲办公室。而精鼎也依靠收购AFB，将业务拓展到柏林、巴黎和法兰克福。1992年，ICON走出欧洲，在费城建立第一个美国的办公室。1993年，昆泰在日本设立运营机构。1995年，ICON在德国建立办公室。PPD收购英国老牌CRO企业Gabbay，将业务扩展到欧洲，中东和非洲。1996年，ICON在东京建立办公室，精鼎在悉尼，马德里，芝加哥开设办公室并收购以色列CRO公司Lansal。几大国际CRO玩家在90年代已经基本完成全球化布局。
持续的扩张离不开大量资本，所以上市融资成为必然选择。1994年，昆泰率先上市。紧接着，1995年，精鼎上市。1996年，PPD上市，PRA被凯雷资本收购。1997年，Covance从康宁剥离，独立上市。1998年ICON上市。拿到钱的CRO们如虎添翼，开始更快速的扩张。从数据处理、注册法规、临床研究基地到销售服务，业务全面布局。
正是在这样的背景下，九十年代末，外资CRO开始进入中国。
1996年，加拿大制药公司 MDS Pharma Service在北京投资设立北京美迪...
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