*仅供医学专业人士阅读参考

长程治疗与尽早启动治疗对于NMOSD患者而言同等重要。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，NMOSD为高复发、高致残性疾病，90%以上为多时相病程，自然病程患者中约50%在5~10年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍[1]。与多发性硬化不同的是，NMOSD的残疾累积模式具有发作依赖性[2]，换言之，NMOSD患者的神经功能缺损主要是临床发作后恢复不完全的结果，因此预防复发治疗是NMOSD治疗的关键，如何在NMOSD患者中更好地开展并坚持预防复发治疗，成为临床实践中的重要命题。

获得长期缓解、AQP4抗体转阴后就停药？小心NMOSD出现反复

对于NMOSD的治疗，《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》（以下简称指南）明确指出：NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤，对于AQP4抗体阳性患者，一经诊断应尽早开始序贯/预防复发治疗，并坚持长程治疗[1]。德国国家NMO研究协作组（NEMOS）的建议也表明，NMOSD患者应接受长期免疫抑制治疗[3]。

实际上，此前对于NMOSD是否需要坚持长期治疗仍然存在争议。有学者认为NMOSD患者获得长期缓解后可考虑停药，但对于何时停药并未给出明确建议。另一方面，国外有一项回顾性研究显示，在18例接受免疫抑制剂治疗≥3年期间未出现复发的NMOSD患者中，有82%（n=14）的患者在停药后出现复发，从停药到复发的中位间隔时长约为6个月，其中有3例（21%）在停药后经历严重发作，并且有2例停药后复发患者即使应用高剂量糖皮质激素和血浆置换仍未恢复[4]，极有可能进展为难治性NMOSD。与复发带给患者不可逆的神经损伤及治疗费用相比，长程治疗可以带给患者更多安心保障。

我国中山大学附属第三医院也曾开展过一项回顾性研究[5]，纳入2016年1月至2019年6月于该院就诊的461例NMOSD患者，分析这些患者长期治疗后的停药问题以及停药后复发情况[停药后复发定义为患者停止服用免疫抑制剂/糖皮质激素药物超过1个月、或利妥昔单抗超过6个月后发生的复发]。结果显示，有33例患者停药后出现复发，其中有15例患者停药前用药时间超过3年，其从停药到复发的中位时长为7个月。该研究最终得出结论，对于长期定期服药（5年或以上）的NMOSD患者，医生在指导停止用药时仍需谨慎。

AQP4抗体是NMOSD的特异性生物标志物，在发病机制中起到重要作用，如果经治疗后AQP4抗体转阴，是否能够停药呢？北京协和医院近期开展了一项队列研究，纳入400例血清AQP4抗体阳性的NMOSD患者，分析血清AQP4抗体动态变化与NMOSD复发之间的关系。结果显示，在中位时长为3.7年的随访期间，128例（32.0%）患者血清AQP4抗体转阴，98例（24.5%）患者抗体滴度下降，虽然这部分患者年复发率（ARR）较抗体滴度不变或升高的患者有所减少，但仍未能完全避免复发[6]。另外有研究发现，NMOSD急性期的AQP4抗体滴度可能与疾病严重程度相关，但缓解期间的滴度可能不预示复发或长期预后[7,8]。在日本进行的一项重复随访研究也发现，发病时的抗体滴度与10年后的复发频率或发病5年和10年后的神经功能障碍没有相关性[9]。因此AQP4抗体与疾病活动度无明显相关，监测血清AQP4抗体滴度在估计NMOSD复发率方面的临床意义仍不确定。

保持长程治疗依从性，还得从这些方面着手

以上研究表明，即使经过治疗后NMOSD的无复发期很长，但停药仍然会导致AQP4抗体阳性NMOSD患者的复发风险增加，并且AQP4抗体转阴并不代表疾病治愈，患者仍可能出现复发。也就是说，坚持预防复发治疗下的长期缓解并不能代表停药后终生缓解，AQP4转阴与否或者滴度是否下降也不能作为停药的依据。同高血压、糖尿病等疾病一样，NMOSD属慢性疾病，规范的长期治疗才能保证疾病稳定，延缓疾病进展。

此外国内有学者从人口统计学、临床特征、影像学表现、实验室指标、病史等方面总结了诱发NMOSD复发或影响复发频率的因素，其中女性、年龄（30~40岁）、脊髓受累长度、AQP4抗体阳性、血清中高IL-6水平、痛性痉挛和瘙痒、妊娠晚期或产后、合并症等与复发风险增高相关[10]。对于这些具有高危复发风险因素的患者，临床上除坚持长程治疗外，还应采取更积极的治疗手段与密切监测。

图 NMOSD复发风险因素

但我国NMOSD长程治疗状况并不容乐观。2020年我国发布首个《中国NMOSD患者综合社会调查白皮书》（以下简称《白皮书》），根据白皮书数据显示，97.9%的NMOSD患者接受过预防复发治疗，但仍然只有77.5%的患者能够坚持长程治疗[11]。

为何NMOSD患者常常无法坚持长程治疗？由我国泛长三角脱髓鞘疾病协作组发起的一项中国多中心回顾性队列研究显示，353名NMOSD患者中最常见的停药原因是用药期间不良事件(19.2%, 68/353)，51 名（14.4%）和 21 名（5.9%）患者因担心药物副作用或药物费用而停药，其他停药常见原因还包括复发 (8.2%, 29/353)[12]。《白皮书》中也指出，疗效、副作用、价格、安全性是患者选择药物的最重要考虑因素[11]。因此，如何保证NMOSD患者长期治疗过程中的药物保留率，也需从这些方面着手。

从关键因素入手，

抗IL-6R疗法突破NMOSD长程治疗困局

在上述研究或调研开展时，NMOSD患者常用的治疗药物为传统免疫抑制剂，均为非适应症药物，但这也是无奈之举。2021年之前，针对NMOSD的治疗国内尚处于“无药可用”阶段。对此，在2020年《白皮书》发布会议上，我国患者组织领导者呼吁：期待更多罕见病特效药能够尽快获批上市，让包括NMOSD患者在内的广大罕见病患者，早日改变无适应症用药的困境[13]。

可喜可贺的是，在国内加速罕见病新药审批的政策保障以及各方力量的推动下，我国NMOSD患者并没有等太久。2021年4月30日，萨特利珠单抗作为首个具有治疗NMOSD的适应症药物在国内正式获批上市。作为一种人源化抗IL-6R单克隆IgG2抗体，萨特利珠单抗以高亲和力全面结合IL-6膜结合受体与可溶性受体抑制IL-6信号转导。此前在临床中观察到，NMOSD患者IL-6表达水平升高，急性期尤为显著，且IL-6表达水平与AQP4抗体滴度、GFAP、脑脊液中炎性细胞计数及脊髓病灶长度呈正相关，此外IL-6水平对 NMOSD 的预后也有一定的提示作用，患者基线 IL-6 水平越高，2年随访期内复发风险及疾病的严重程度越高[14]。萨特利珠单抗通过阻断IL-6介导的信号转导通路，能够阻止异常自身免疫激活导致的AQP4抗体产生、血脑屏障损伤以及中枢神经系统炎症反应及其带来的组织损伤，从而降低NMOSD复发，并延缓残疾进展。

在完成两项全球多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，即单药治疗的SAkuraStar研究以及联合基线免疫治疗的SAkuraSky研究后，萨特利珠单抗在NMOSD长程治疗方面也交出了十分令人满意的“答卷”。

在开放延长标签试验（SAkuraMoon）中，研究者们继续观察长期治疗过程中萨特利珠单抗对于NMOSD的疗效与安全性。目前公布的最新数据中，患者接受萨特利珠单抗的中位治疗时间为5.9年，最长达8.9年，这也是迄今为止NMOSD靶向生物制剂领域中随访时间最长的临床试验。

汇总结果显示，AQP4抗体阳性的NMOSD患者接受萨特利珠单抗维持治疗后，第5年时年复发率（ARR）为0.05（95%CI：0.01~0.17）。中位治疗时间为5.5年时，91%的患者（95%CI, 83%-95%）无严重复发[注：严重复发被定义为复发后的首次评估相比复发前的最后一次评估EDSS评分增加≥2分]，83%（95%CI, 74%-90%）无持续EDSS恶化[注：EDSS持续恶化定义为初次确认恶化24周后，基线评分为0分的患者增加≥2分、基线评分为1-5分的患者增加≥1分、基线评分≥5.5分的患者增加≥0.5分][9]。这一数据表明，萨特利珠单抗不仅能有效阻止NMOSD复发，同时还能减轻复发严重程度，因此能够有效延缓残疾进展。

在完美通过疗效这一关后，萨特利珠单抗长期治疗下的安全性表现如何呢？同样是在SAkuraMoon研究中，患者发生感染、严重感染的概率低于双盲期，并且随着治疗时间延长，发生感染和严重感染的患者比例反而逐年下降[15]。

在临床实践中要保证患者用药依从性，除疗效和安全性外还需要考虑给药方式、给药频率等与用药便利度有关的因素，以及纳入医保目录以减轻经济负担等现实因素。

萨特利珠单抗在这方面也独具优势。研究者们将萨特利珠单抗设计成皮下剂型。从药理学的角度而言，大分子单抗和皮下制剂的特性是“绝配”，可以实现缓释、长效、血药浓度平稳的目标，且萨特利珠单抗通过再循环抗体工艺改造，在皮下剂型带来的“缓释”优势方面继续加码，血浆半衰期可延长至30天，进而实现维持期每月1次给药。同时由于达稳态后萨特利珠单抗谷浓度也能实现>95%的靶点占有率，加之大分子单抗本身的高靶向性和清除特性，在40~100Kg的患者中萨特利珠单抗可采用120mg的固定剂量给药。

药理学带来的这些优势在药物于临床落地后更为突出，首先皮下注射比静脉注射更为便捷，患者可居家自行使用，无需前往医院接受静脉注射，减少了经济负担，对于有步行障碍的患者更为友好，其次皮下注射减少了静脉注射时感染、出血、异物入血等风险，因此皮下注射相对更安全，每月1次给药还能减少患者忘记用药的风险；对于医生而言，固定剂量给药降低了既往使用激素或免疫抑制剂过程中由于调整药物剂量带来的管理挑战。

最值得称道的是，2024年1月1日，萨特利珠单抗被正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》。新版医保目录落地执行后，萨特利珠单抗很快在全国各地医院陆续开出医保后首方，这也体现出各地临床医生及患者的用药意愿相当强烈。

基于NMOSD反复发作的特征及残疾累积模式，预防复发治疗是改善NMOSD患者预后的关键。国内外均有研究表明，即使通过预防复发治疗后可实现较长时间的疾病缓解或AQP4抗体转阴，但停药后患者复发风险仍然增加。因此目前主流观点认为NMOSD患者是一种终生疾病，患者不仅需要尽早开始预防复发治疗，还需要坚持长程治疗。

在治疗过程中如何保证患者能够长期用药？疗效、安全性、用药便利度及经济原因是临床医生需要重点考虑的因素，萨特利珠单抗作为国内首个具有治疗NMOSD适应症的药物，凭借独特作用机制、药理学特点以及纳入医保，在这些关键方面均具备独特优势，可作为保障NMOSD患者坚持长程用药的治疗选择。

参考文献：

[1]中国免疫学会神经免疫分会,黄德晖,吴卫平,等.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(6):14.

[2]Fadda G,Flanagan E P,Cacciaguerra L,et al.Myelitis features and outcomes in CNS demyelinating disorders:Comparison between multiple sclerosis,MOGAD,and AQP4-IgG-positive NMOSD[J].Front Neurol,2022,13:1011579.

[3]Trebst,C.,Jarius,S.,Berthele,A.,Paul,F.,Schippling,S.,Wildemann,B.,Borisow,N.,Kleiter,I.,Aktas,O.,Kümpfel,T.,2014.Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica:recommendations of the Neuromyelitis Optica study group（NEMOS）.J.Neurol.261,1–16.doi:10.1007/s00415-013-7169-7.

[4]Kim S H,Jang H,Park N Y,et al.Discontinuation of Immunosuppressive Therapy in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder With Aquaporin-4 Antibodies[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm,2021,8(2).

[5]Li C,Wang J,Sun X,et al.The current situation of diagnosis and treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder:Experience with 461 cases from a single centre in South China[J].J Neuroimmunol,2021,353:577506.

[6]Yin H X,Wang Y J,Liu M G,et al.Aquaporin-4 Antibody Dynamics and Relapse Risk in Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Treated with Immunosuppressants[J].Ann Neurol,2023,93(6):1069-1081.

[7]Sato D K,Callegaro D,de Haidar J F,et al.Cerebrospinal fluid aquaporin-4 antibody levels in neuromyelitis optica attacks[J].Ann Neurol,2014,76(2):305-309.

[8]Akaishi T,Takahashi T,Himori N,et al.Serum AQP4-IgG level is associated with the phenotype of the first attack in neuromyelitis optica spectrum disorders[J].J Neuroimmunol,2020,340:577168.

[9]Akaishi T,Takahashi T,Nakashima I,et al.Repeated follow-up of AQP4-IgG titer by cell-based assay in neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSD)[J].J Neurol Sci,2020,410:116671.

[10]Ma X,Kermode A G,Hu X,et al.Risk of relapse in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder:Recognition and preventive strategy[J].Mult Scler Relat Disord,2020,46:102522.

[11]专家解读|完善视神经脊髓炎谱系疾病诊疗之道，徐雁教授这样说……Accessd by https://mp.weixin.qq.com/s/Kbs78tmkRgOeCw1j3dTw1w

[12]Huang W,Wang L,Xia J,et al.Efficacy and safety of azathioprine,mycophenolate mofetil,and reduced dose of rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorder[J].Eur J Neurol,2022,29(8):2343-2354.

[13]生而不凡，以心助力：中国NMOSD患者综合社会调查白皮书正式发布Accessd by https://mp.weixin.qq.com/s/xmcl6bWeuqMpi16S6EVrpg.

[14]王玉鸽,邱伟,胡学强.萨特利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021.

[15]Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive(AQP4-IgG+)neuromyelitis optica spectrum disorder(NMOSD):Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over,open-label study SAkuraMoon.2024AAN.

本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。