王珏 | 无锡市人民医院

郑潇寒 | 南京脑科医院

前 言

说起毛细胞，老师们肯定并不陌生，然而毛细胞是否仅仅见于毛细胞白血病（HCL）呢？答案肯定是否。而今天这个案例恰恰证明了我们的答案。

案例经过

男性，64岁，因“乏力、纳差6月，加重1周”入院。患者近6月来无明显诱因下出现头昏，面色苍白，逐渐加重，无发热，无咳嗽，无鼻衄，无牙龈出血等。近期夜间感盗汗，体重无明显下降。

查体：体温36.9°C，脉搏99次/分，呼吸19次/分，血压143/69mmHg。神志清楚，重度贫血貌，睑结膜苍白，脾脏肿大，过脐，质地硬，无压痛。

实验室检查

血常规：白细胞数85.27×109/L，血红蛋白40g/L，血小板33×109/L，机器分类成熟淋巴细胞比例明显增高。WDF散点图在淋巴细胞区域显示灰色且向上延伸，提示有大量异常淋巴细胞，于是我们推片镜检，血片淋巴细胞比例增高，部分淋巴细胞形态不典型，胞体中等，圆形或类圆形，胞浆少见，蓝色，部分细胞可见绒毛样突起，核圆形或类圆形，核染色质粗糙，核仁不明显。

图1 血常规报告单

图2 血片 瑞吉染色×1000

图3 血片 瑞吉染色×1000，绒毛样突起位于细胞一端或两极

看到这里，同学迫不及待的说：“老师，老师，这是传说中的毛细胞白血病了吗？”

“别急，毛细胞可不仅仅见于毛细胞白血病，脾边缘区淋巴瘤、毛白变异型、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPL）等都可见，我们还是先别着急下结论。”

患者随即被收治入院，完善相关检查如下：

骨髓细胞学检查：淋巴细胞比例增高，胞体小至中等，胞浆少见，蓝色，部分细胞可见短绒毛状突起，核圆形或凹陷，核染色质较细致，偶见核仁。考虑淋巴增殖性肿瘤（LPD）。

图4 骨髓片 瑞吉×1000

流式免疫分型：提示CD5-CD10-单克隆B淋巴细胞，但CD103-，不支持HCL。

图5 流式免疫分型报告

细胞遗传学：

图6 细胞遗传学报告

图7 细胞遗传学报告

分子生物学：

图8 分子生物学报告

图9 血免疫固定电泳报告

骨髓活检：

图9 骨髓活检报告（Cyclin D1为阴性）

根据以上实验室检查，临床考虑脾边缘区淋巴瘤（伴BRAFV600E突变）

文献复习

边缘区淋巴瘤（MZL或MZBL）起源于正常淋巴滤泡套层更外侧位置的边缘区生发中心后B细胞，为惰性淋巴瘤，分为SMZL（脾白髓小淋巴细胞增殖替代生发中心）、结内边缘区淋巴瘤和MALT结外边缘区细胞淋巴瘤3个类型；

SMZL约占非霍奇金淋巴瘤的1%，在MZL中约占20%，是MZL中最常侵犯血液和/或骨髓的，一半以上的病例可见毛细胞（常在20%以上）：

图10 修订第4版WHO造血淋巴组织肿瘤分类蓝皮书配图[4]

但不见毛细胞者也不在少数，故确认血液或骨髓侵犯需要形态学密切结合组织病理学、临床特征和遗传学检查。增生的肿瘤性B淋巴细胞围绕或取代白髓滤泡生发中心生长。肿瘤细胞表达表面IgM，通常也可表达IgD；B细胞抗原CD20和CD79a为阳性，并表达BCL-2；不表达cyclinD1，也不表达CD5、CD10、CD23、CD43和AnnexinA1。约72%的患者可检出异常核型，最常见的数目畸变为+3/+3q、+18、+12、7q-，最常见的易位畸变为t(14q32)。具有特征性的IGHV1-2基因重排。

诊断SMZL的金标准是脾脏活检，但在实际工作中存在很大困难，第5版WHO造血淋巴组织肿瘤分类蓝皮书手稿（或称为β版）给出的诊断标准如下：

图 11

案例分析

患者为老年男性，无发热、感盗汗，有巨脾体征，外周血白细胞数明显增高，分类以成熟淋巴细胞为主，可见毛细胞，考虑B-慢性淋巴增殖性疾病可能（B-CLPD）。流式免疫分型为CD5-CD10-单克隆B淋巴细胞。

图12 来自中国毛细胞白血病诊疗指南[6]

根据免疫表型，CD5-CD10-的B-LPD主要有毛细胞白血病（HCL）、毛细胞白血病变异型（HCL-v）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）及边缘区淋巴瘤（MZL）。其中HCL、HCL-v、MZL形态学上均可见毛细胞，也是该患者着重需要鉴别的疾病。

图13 来自中国毛细胞白血病诊疗指南[6]

HCL临床可见脾大，血细胞三系减少，单核细胞减少。典型毛细胞形态为小至中等大小，核圆形或卵圆形，有核沟，核染色质疏松，无核仁，胞质灰蓝色，可见毛发样突起。表达CD11c、CD103、CD25和CD123，有特异性的BRAF V600E突变，Cyclin D1和Annexin A1阳性。该患者尽管BRAF V600E突变阳性，但流式不表达CD103和CD25，免疫组化示Cyclin D1阴性，因此不符合HCL。

HCL-v临床侵袭性强，预后差，修订第4版WHO将其归于“不能分类的脾B细胞淋巴瘤”（第5版WHO则将其归于“伴有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病”），通常白细胞数较高，毛细胞胞质丰富，嗜碱性，可见绒毛状突起，核仁明显。缺乏HCL的特异性标志（CD25、ANXA1、TRAP及BRAF V600E），CD103阳性。本例的毛细胞缺乏明显核仁，CD103为阴性，因此不支持不能分类的脾B细胞淋巴瘤（或伴有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病）。

LPL/WM形态上由小B淋巴细胞、浆细胞和浆样淋巴细胞组成，骨髓受累呈间质性或弥散性生长，免疫组化CD23阳性更多见于MZL而非LPL；90%以上的LPL/WM可见MYD88 L265P的突变，可见单克隆M蛋白成分。本例CD23阳性，无单克隆M蛋白，MYD88突变阴性，因此也不考虑。

SMZL临床表现为脾大，部分患者可有贫血、血小板减少或白细胞减少，外周血可见带极性短绒毛的异常淋巴细胞（指绒毛在细胞的一端或者两级），没有特定的免疫表型。约30%的患者有染色体7q缺失，约20%可见KLF2基因突变。本例患者巨脾，形态学可见毛细胞，免疫表型无不符合之处，也确实存在7q缺失和KLF2突变，因此临床诊断SMZL是合理的。

心得体会

总之，SMZL是一个排除性诊断，需结合临床表现、形态学特征及免疫表型，对于形态学老师来说，仔细观察淋巴细胞形态，发现毛细胞，能及时为临床指明鉴别诊断的方向提供有价值的线索，当然诊断的金标准还是以病理组织学活检为准。

参考文献

[1]卢兴国，叶向军，徐根波.骨髓细胞与组织病理诊断学[M].北京:人民卫生出版社，2020

[2]王建祥，肖志坚，沈志祥 等.邓家栋临床血液学[M].第2版.上海：上海科学技术出版社, 2020.12

[3]高海燕，刘亚波，吕成芳，陈雪艳.血液病临床检验诊断[M].北京：中国医药科技出版社，2021.3

[4]Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds) : WHO Classification of Tumours ofHaematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon,France: IARC Press, 2017.

[5]Alaggio Rita,Amador Catalina,Anagnostopoulos Ioannis et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms.[J] .Leukemia, 2022, 36: 1720-1748.

[6]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会,中国慢性淋巴增殖性疾病工作组.毛细胞白血病诊断与治疗中国指南（2023年版）[J].中华血液学杂志,2023,44(12):969-976.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼