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Introduction

久坐的生活方式是全球肥胖和糖尿病流行的主要原因。特别是儿童和青少年时期肥胖及糖尿病的患病率增加已成为世界几乎所有地区的公共卫生问题。近年来，随着久坐工作的增加，世界卫生组织（WHO）制定了对肥胖的综合管理，并提倡规律的身体活动。作为天然无药处方，规律的体育锻炼对肥胖、糖尿病和心血管疾病患者的全身益处已得到证实。体育锻炼是一种复杂的生理刺激，可以诱导参与葡萄糖代谢的主要器官（包括肝脏、骨骼肌、胰腺、脂肪组织和中枢神经系统（下丘脑））产生不同的适应性变化。此外，作为沟通生活方式和人类健康关键因素，肠道菌群已被证明在肥胖和体质量管理中发挥着多种复杂的作用，包括食欲调节、营养吸收、激素和免疫系统以及胆汁酸代谢。

运动训练对于肥胖和糖尿病的早期预防和治疗至关重要。然而，运动对高脂饮食引起的糖代谢异常影响的肠道菌群和粪便代谢物的机制尚未完全阐明。因此本研究中将C57BL/6J雄性小鼠根据饮食（正常饮食或高脂饮食）和跑步模式（静态笼养或自主跑轮）随机分为四组。利用16S rDNA测序和代谢组学综合分析自主跑轮运动对肠道微生物群和代谢物的影响。该研究组确定了自主跑轮运动可以预防高脂肪喂养对葡萄糖代谢的有害影响。16S rDNA测序显示Rikenella和Marvinbryantia属发生了显著变化。代谢谱表明多种代谢产物富集在富含次级胆汁酸生物合成信号通路上。

Results and Discussion

自主跑轮运动检测与体质量变化

C57BL/6J雄性小鼠根据饮食（正常饮食或高脂饮食）和跑步模式（静息或自主跑轮）随机分为正常饮食组（NC），正常饮食运动组（NC+VWR），高脂饮食组（HF），以及高脂饮食运动组（HF+VWR）。NC组和HF组平均运动量和总运动量和能量摄入无明显差异。在干预六周后，HF组体质量及体质量增量明显较NC组升高，而HF+VWR组较HF组体质量及体质量增量下降。

自主跑轮运动改善了高脂饮食导致的糖代谢异常

在干预6周后，HF+VWR组的空腹血糖较HF组下降。与NC组相比，HF组糖耐量下降，表现在15、30、60和120 min血糖值明显升高，而运动后改善了糖耐量异常。

跑轮运动改变了肠道菌群结构和组成

采用16S rRNA基因测序以确定自主跑轮运动对肠道菌群结构和组成的影响。在属水平上，HF组和NC组之间的19个属的丰度存在显著差异。值得注意的是，其中有2个属在HF+VWR组和HF组之间表现出不同的丰度，包括Rikenella和Marvinbryantia。Rikenella属于Bacteroidetes，Marvinbryantia属于Firmicuts。HF组的Rikenella丰度高于NC组，可被自主跑轮运动干预逆转。HF组Marvinbryantia丰度低于NC组，可被自主跑轮运动干预部分恢复。其中Rikenella与体质量以及糖耐量中30、60、120 min的血糖值及糖耐量曲线下面积呈正相关关系。Marvinbryantia与体质量以及糖耐量中0、30、60、120 min的血糖值及糖耐量曲线下面积呈负相关关系。

表1 4个类群在属水平上的差异

表2 肠道菌群与代谢参数的关系

自主跑轮运动改变了肠道代谢物的组成

肠道内容物的代谢组学结果提示，有31种代谢物在NC组与HF组以及HF组与HF+VWR组之间共同发生变化。与对照组相比，10种代谢物的水平在HF组下调，被自主跑轮运动干预后逆转，其中包括Muricholic acid（MCA）、3'-Hydroxyamobarbital、Annuolide C、Aspartame、Chenodeoxycholylthreonine、γ-Glutamylvaline、Leucyl-glutamate、Nalpha-acetyl-L-arginine、N-eicosapentaenoyl tyrosine和Thr Tyr。这些代谢物与体质量，糖耐量中各时间点血糖值和糖耐量曲线下面积呈负相关关系。

同时，与对照组相比，有17种代谢物的水平在HF组上调，被自主跑轮运动干预后部分逆转，包括Tauro-α-muricholic acid（TaMCA）、3-Methyl-5-pentyl-2-furantridecanoic acid、4-(1-Hydroxy-2-methoxyethyl)-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol、Ac-Pro-Gly-Pro-OH、DG(a-17:0/PGD2/0:0)、γ-Tocotrienol、lle Asp Thr、Indanone、LeuLeu lle、N-stearoyl tryptophan、17-0-Deacetylvindoline、1-tert-Butyl 4-ethyl 3-oxopiperidine-1、4-Dicarboxylate、4-Aminophthalonitrile、Apo-10'-violaxanthal、Apsidiol、Sinapyl alcohol和Tricin。其中有15种代谢物与体质量，糖耐量中各时间点血糖值和糖耐量曲线下面积呈正相关关系。

肠道菌群与代谢参数的相互作用

肠道菌群丰度与代谢组水平利用Procrustes进行相关性分析，结果发现菌属Rikenella和Marvinbryantia与31种肠道代谢物显著相关。Rikenella与9种代谢物呈负相关关系，包括MCA、3'-Hydroxyamobarbital，Annuolide C等。同时，Rikenella与5种代谢物呈正相关关系，包括4-Aminophthalonitrile、DG(a-17:0/PGD2/0:0)、γ-Tocotrienol，LeuLeu lle和N-stearoyl tryptophan。Marvinbryantia与Leucyl-glutamate呈正相关关系。

Conclusion

自主跑轮运动显著改善了糖代谢，并抵消了高脂喂养对体质量和糖耐量的有害影响。自主跑轮运动可以编程肠道微生物菌群组成和粪便代谢产物的变化，并可能在调节高脂喂养小鼠的鼠胆酸代谢和次级胆汁酸的生物合成中发挥作用。

第一作者

张玲，北京大学第一医院内分泌科博士研究生，主要研究方向为糖尿病及胎儿代谢编程发病机制的早期干预及机制研究。博士期间，以第一作者发表SCI论文3篇。

通信作者

郑佳，北京大学第一医院内分泌科医师，副研究员，硕士生导师，主要研究方向为糖尿病生命早期起源发病机制及早期干预的临床及基础研究。近5年作为项目负责人，主持国家级、省部级及人才基金等科研课题10余项。目前以第一或通讯作者发表SC1论文40余篇。作为青年学者，荣获2018年“亚州糖尿病学会研究者奖”。2020年入选“北京市科技新星计划”。2023年入选“北京大学临床科学家培养计划”项目。曾赴哈佛医学院Joslin糖尿病中心留学1年，参与编写英文专著2本，担任多个中英文杂志审稿人。

Voluntary wheel running ameliorated the deleterious effects of high-fat diet on glucose metabolism, gut microbiota and microbial-associated metabolites

Ling Zhanga, Wenyu Zoua, Yongyan Hub, Honghua Wua, Ying Gaoa, Junqing Zhanga, Jia Zhenga*

a Department of Endocrinology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

b Laboratory Animal Facility, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

*Corresponding author.

Abstract

Exercise training is critical for the early prevention and treatment of obesity and diabetes mellitus. However, the mechanism with gut microbiota and fecal metabolites underlying the effects of voluntary wheel running on high-fat diet induced abnormal glucose metabolism has not been fully elaborated. C57BL/6 male mice were randomly assigned to 4 groups according to diets (fed with normal chow diet or high-fat diet) and running paradigm (housed in static cage or with voluntary running wheel). An integrative 16S rDNA sequencing and metabolites profiling was synchronously performed to characterize the effects of voluntary wheel running on gut microbiota and metabolites. It showed that voluntary wheel running prevented the detrimental effects of high-fat feeding on glucose metabolism. 16S rDNA sequencing showed remarkable changes in Rikenella and Marvinbryantia genera. Metabolic profiling indicated multiple altered metabolites, which were enriched in secondary bile acid biosynthesis signaling. In conclusion, our study indicated that voluntary wheel running significantly improved glucose metabolism and counteracted the deleterious effects of high-fat feeding on body weight and glucose intolerance. We further found that voluntary wheel running could integratively program gut microbiota composition and fecal metabolites changes, and may regulate muricholic acid metabolism and secondary bile acid biosynthesis in high-fat fed mice.

Reference:

ZHANG L, ZOU W Y, HU Y Y, et al. Voluntary wheel running ameliorated the deleterious effects of high-fat diet on glucose metabolism, gut microbiota and microbial-associated metabolites[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(3): 1672-1684. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250142.

文章编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：张睿梅

封面图片来源：图虫创意

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