前言

近年来，伴随Sotorasib和Adagrasib在美国获批开启了KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗新篇章。但目前国内KRAS突变NSCLC患者尚缺乏可及的靶向治疗手段，患者的临床需求仍未得到满足。国产新药氟泽雷塞（IBI351/GFH925）作为一款特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂，其I/II期研究数据曾多次亮相国际肿瘤学大会，已展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的耐受性。2024年8月8日，由广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的针对中国KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的氟泽雷塞 II期注册临床研究（NCT05005234）全文在线发表于国际权威期刊《胸部肿瘤学杂志（JTO）》 [1]。医脉通就文章进行解读，并特邀吴一龙教授就该研究进行点评。

图1. IBI351 II期注册临床研究全文发表于《JTO》

II期注册临床研究：IBI351治疗经治KRAS G12C突变NSCLC数据亮眼

《JTO》公布了IBI351的关键研究数据，该研究是一项在既往接受过至少一线系统治疗失败的携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC中国受试者中开展的开放标签、单臂II期注册临床研究。主要终点为由独立放射学审查委员会 (IRRC) 基于RECIST v1.1评估确认的客观缓解率 (ORR)，其他终点包括安全性、IRRC评估的疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

截至2023年12月13日，共有116例受试者入组，均给予IBI351 600mg BID单药治疗，中位随访时间为15.1个月。数据显示，IRRC确认的ORR达 49.1%(95% Cl: 39.7-58.6)，DCR达90.5%(95% CI: 83.7-95.2)（图2）。mDoR尚未达到，12个月DoR率为53.7% (95% CI: 38.0-67.1)。mPFS为9.7个月(95% CI: 5.6-11.0)，12个月PFS率为37.9% (95% CI: 27.9-47.9)（图3）。OS数据尚未成熟，12个月OS率为54.4% (95% CI: 44.9-63.0)。

图2. II期研究中IBI351治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的疾病缓解状况

图3. II期研究中IBI351治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的PFS曲线

亚组分析显示，各亚组在IBI351单药治疗中基本取得一致获益，包括预后较差的脑转移患者。35例（30.2%）基线脑转移患者经IRRC确认的ORR为48.6%，DCR为94.3%；81例基线无脑转移患者经IRRC确认的ORR为49.4%，DCR为88.9%，两者肿瘤应答状况相似。基线无脑转移患者较脑转移患者的mPFS（10.4个月/6.4个月）和mOS（14.1个月/ 10.9个月）在数值上更优。此外，研究还显示，IBI351的颅内ORR为22.6%，颅内DCR达 96.8%，且所有颅内缓解患者均为完全缓解（CR）。

在安全性方面，常见治疗相关不良事件（TRAEs）包括贫血（44.8%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（28.4%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（27.6%）、乏力（26.7%）和蛋白尿（25.0%）。41.4%的患者出现≥3级TRAEs，但大多数≥3级TRAEs可通过对症处理得到有效控制，患者整体耐受性良好。

此外，95例患者具有配对组织与血液检测结果为生物标志物分析人群，基线所有可评估患者的组织检测均为KRAS G12C阳性，血液检测72例为KRAS G12C阳性，23例为KRAS G12C阴性；结果发现血液检测为阳性患者相比阴性患者PFS更短(mPFS: 5.55 vs NA, HR=2.99, p值=0.0078)，ORR更低(49.3% vs 72.7%, p值=0.0931)，基线肿瘤负荷更高（P<0.0001）。在基因突变谱分析中发现，KRAS G12C最常见共突变基因是TP53（45.3%）、STK11（30.5%）和KEAP1（21.1%），与既往报道一致；在13个突变频率≥5%的共突变基因中，6个基因突变（STK11、KEAP1、PIK3CG、POLE、SMAD4和BRINP3）与更短的PFS显著相关（P＜0.05）；STK11突变与基线更高的肿瘤负荷和更低的缓解率也显著相关（P<0.05）。

总体而言，该II期研究证实，IBI351单药治疗在既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC中具有优异的疗效和良好的耐受性，支持将IBI351作为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者有潜力的治疗新选择。

专家点评

吴一龙 教授

KRAS是NSCLC中最早发现和突变频率较高的致癌驱动基因之一，在西方NSCLC人群中的占比可达30%左右，在亚洲人群的占比也为10%左右[1]。而在KRAS突变NSCLC患者中，又以KRAS G12C突变亚型最为常见，占比可达33.6%[2]。数十年KRAS抑制剂研发均以失败告终，近年来，在KRAS G12C突变亚型中取得突破性进展，伴随Sotorasib和Adagrasib相继获批，吸引了全世界临床医生的关注，但是III期研究微弱的PFS优势又给临床医生带来些许顾虑。因此我认为后续的药物研发应该重点在于对药物进行改造，提升药物疗效和安全性。氟泽雷塞在Sotorasib进行了改造，在弹头与母环部位进行关环，提高了药物在酸性条件下的化学稳定性，闭环结构增加了药物的刚性，从而提高药物细胞膜通透性，氯原子替代氟原子提高药物活性。

改造结果我们也发现，药物的临床疗效和安全性也得到改善，该研究于2021年9月启动，快速完成入组，体现患者存在较大未被满足的治疗需求，本次数据报告ORR达 49.1%、mPFS可达9.7个月，在数值上优于Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8个月）和Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5个月）；且IBI351的安全性也表现良好，较Sotorasib和Adagrasib的消化道AEs以及≥3级ALT/AST升高事件发生率更低[1,3,4]。

作为我国首个被CDE正式受理并纳入优先审评程序的KRAS G12C抑制剂，或有望填补我国KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的靶向治疗空白，为患者带来更多的治疗选择。

专家简介

- 吴一龙教授 -

  • 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

  • 中国医师协会（CMDA）副会长

  • 广东省医师协会（GDMDA)会长

  • 广东省人民医院（GDPH）首席专家

  • 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

  • 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

  • 2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家

参考文献：

1. Zhou Qing, Meng Xiangjiao, Sun Longhua, et al. Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: results from a phase 2 pivotal study.[J] .J Thorac Oncol, 2024 Aug 8:S1556-0864(24)00762-7.

2. Shen Mo, Qi Rongbin, Ren Justin, et al. Characterization With KRAS Mutant Is a Critical Determinant in Immunotherapy and Other Multiple Therapies for Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Front Oncol, 2021, 11: 780655.

3. Skoulidis Ferdinandos, Li Bob T, Dy Grace K, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation.[J] .N Engl J Med, 2021, 384: 2371-2381.

4. Jänne Pasi A, Riely Gregory J, Gadgeel Shirish M, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation.[J] .N Engl J Med, 2022, 387: 120-131.

撰写：Shirley

审校：Shirley

排版：Yian

执行：Faline

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