前言
近年来，免疫治疗的出现将肺癌患者的治疗带入了一个崭新的时代，改变了晚期肺癌的临床实践指南。国产免疫药物的大力发展更是显著丰富了我国肺鳞癌患者的治疗方案选择，极大提高了药物经济性及可及性。卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的PD-1抑制剂，无论是在晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的CameL研究还是在晚期鳞状NSCLC的CameL-sq研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位总生存期（mOS）均超越27个月，成为目前唯一公布长生存数据的国产PD-1抑制剂。此外，在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，CameL/CameL-sq研究分别更新报道了5年OS率（31.2%）和4年OS率（33.9%），结果令人鼓舞，为更多晚期NSCLC患者带来了治愈的希望。
本期邀请新泰市人民医院马强教授及其团队蔺雪教授，分享一例Ⅳ期肺鳞癌患者在使用卡瑞利珠单抗治疗过程中获得长期生存的病例。该患者在接受2个周期的卡瑞利珠单抗联合化疗后，疾病就达到完全缓解的状态，后续接受卡瑞利珠单抗一线治疗和维持治疗至今，疗效持续保持CR状态。截至目前，患者的总生存期（OS）已超过46个月，为临床实践提供了宝贵的参考。
病例分享医生
蔺雪 教授
主治医师
山东省抗癌协会癌症康复分会第六届委员会委员
山东生物医学工程学会肿瘤放射治疗专业委员会委员
泰安市中医药学会第一届中西医结合肿瘤专业委员会委员
病例点评专家
马强 教授
新泰市人民医院 肿瘤科主任 主任医师 教授
新泰市放化疗研究所所长
新泰市肿瘤治疗中心主任
新泰市肿瘤质控中心主任
中国医药教育协会罕见病学专业委员会常务委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
山东省医学会姑息医学会分会基层委员会副主任委员
山东省医学会第五届肿瘤放疗治疗分会基层学组副组长
山东省医师协会肿瘤多学科综合治疗专业委员会基层协作组副组长
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会第一届委员会副主任委员
山东省医药教育协会县域肿瘤专业委员会副主任委员
山东省健康管理协会癌症康复与姑息治疗分会第一届委员会副主任委员
山东省医师协会肿瘤MDT委员
山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗学分会常委
山东省研究型医院协会放射肿瘤学分会常委
泰安市抗癌协会基层专业委员会主任委员
泰安市医学会姑息医学专业委员会副主任委员
泰安市医学会精准医学专业委员会副主任委员
泰安市医师协会肿瘤科医师分会副主任委员
泰安市肿瘤质控中心副主任
基本资料
基本信息：男性，62岁。
个人史：无吸烟、饮酒史。
家族史：父亲因“肺癌”去世。
既往史：1.高血压10余年，血压控制可。2.冠心病、脑梗死3年余，口服药物治疗，控制良好。3.右下肢皮肤鳞癌手术4年余。
现病史：患者于2018-06查体发现左肺占位，行手术治疗，病理示鳞癌，诊断左肺鳞癌（pT2aN0M0 IB期），定期复查，病情稳定。2019-10出现声音嘶哑，偶有咳嗽，伴活动时胸闷，未诊治。2020-05声音嘶哑进行性加重为求治疗入院。
辅助检查
术后病理（2018-06-08）：（左肺下叶）中-低分化鳞状细胞癌，体积2.5×2×1.5cm，侵及脏层胸膜，支气管切线及吻合缘均未见癌：肺内淋巴结（3枚）及5组淋巴结（3枚）6组淋巴结（1枚）7组淋巴结（2枚）、9组淋巴结（2枚）、10组淋巴结（2枚）、11组淋巴结（3枚）均未查见癌（ 新泰市中医医院）
胸部强化CT（2020-05-20）：考虑左肺门及纵隔淋巴结转移
PET-CT（2020-06-02）：（如图1）左肺癌术后，左肺门及纵隔内（1L、1R、2R、3A、4R、4L、5区）多发肿大，略肿大淋巴结伴轻度至明显FDG高代谢，结合病史，左肺癌术后左肺门及纵隔淋巴结转移表现（ 泰安市中心医院）
图1. 治疗前PET-CT
基因检测（2020-06-02）：无突变
临床诊断
1.左肺鳞癌术后（rT2aN3M0期，IIIB期）左肺门、锁骨上及纵隔淋巴结转移
2.高血压
3.冠状动脉粥样硬化性心脏病
4.脑梗死
5.右侧皮肤鳞癌术后
治疗经过1
术后初始治疗：局部放疗
治疗方案：2020年6月11日-2020年7月27日：因患者及家属拒绝同步化疗，给与患者淋巴结转移灶局部放疗（DT60Gy/30F）。
疗效评价1
治疗效果：PD ，肝右叶异常密度灶，考虑转移瘤
复查CT（初始治疗15天后）：（如图2、3）左肺下叶缺如。双肺野内见多个小结节灶及索条影，最大直径约0.3cm。纵隔左偏，纵隔内未见明显肿大淋巴结影。强化扫描未见异常强化灶。肝右叶后下段及肝下缘见截面约1.4x1.2cm略低密度灶，边界模糊，强化扫描动脉期轻度强化，静脉期及延迟期呈略低密度灶。
图2、3. 局部放疗后CT
诊断：1.左肺鳞癌术后（rT2aN3M1期，IV期），左肺门、锁骨上及纵隔淋巴结转移，肝转移。2.高血压。3.冠状动脉粥样硬化性心脏病。4.脑梗死。5.右侧皮肤鳞癌术后。
治疗经过2
晚期一线治疗：免疫治疗+化疗
治疗方案：
1. 2020年8月13日-2020年12月13日：接受卡瑞利珠单抗（200mg）+卡铂（0.4g）+白蛋白结合型紫杉醇（400mg），D1，Q3W，共6个周期。
2. 2021年1月12日-2022年8月1日：卡瑞利珠单抗（200mg），D1，Q3W，共24个周期。
3. 2022年11月2日-2024年6月5日：卡瑞利珠单抗(200mg)，D1，Q3W，共7个周期。
疗效评价2
治疗效果
1、2周期（卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂）治疗后疗效评估为CR。
复查CT（2020年9月24日）：（如图4-6）左肺下叶缺如。双肺野内见多个小结节灶及索条影，最大直径约0.3cm。纵隔左偏，纵隔内未见明显肿大淋巴结影。强化扫描未见异常强化灶。肝右叶后下段及肝下缘见截面约1.4x1.2cm略低密度灶，边界模糊，强化扫描动脉期轻度强化，静脉期及延迟期呈相对略低密度灶，较前未见明显变化。
图4-6. 一线治疗2周期后CT
2、4周期（卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂 ）治疗后，疗效评估 CR。
复查CT（2020年11月19日）：（如图7）左肺下叶缺如。左肺下叶基底支气管截断，周围见高密度银夹影。双肺见多发索条影及斑片状模糊影，较前片增多。右肺野内见多个小结节灶，最大直径约0.5cm，较前片略增大。纵隔左偏，纵隔内未见明显肿大淋巴结影。强化扫描未见异常强化灶。肝右叶后下段及肝下缘见截面约1.4x1.2cm略低密度灶，边界模糊，强化扫描动脉期轻度强化，静脉期及延迟期呈相对略低密度灶，较前未见明显变化。
图7. 一线治疗4周期后CT
3、6周期（卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂 ）治疗后，疗效评估CR。
复查CT（2021年1月9日）：（如图8）左肺下叶缺如，左肺门区见高密度银夹影，增强扫描未见明显异常强化灶。右肺上叶前段及左肺上叶尖后段部分支气管扩张，双肺内见多发斑点及条片状密度增高影，边缘模糊，双肺野内见多个小结节灶，以右肺为重，最大直径约0.5cm，较前片未见明显变化。纵隔左偏，纵隔内未见明显肿大淋巴结影。肝右叶后下段及肝下缘见截面约1.4x1.2cm略低密度灶，边界模糊，强化扫描动脉期轻度强化，静脉期及延迟期呈相对略低密度灶，较前未见明显变化。
图8. 一线治疗6周期后CT
4、维持治疗期间疗效评估为CR。
复查CT（2021年4月22日）：（如图9）左肺下叶缺如，左肺门区见高密度银夹影。双肺内见多发斑点及条索状密度增高影，较前片（2021.2.28）未见明显变化。双肺野内见多个小结节灶，以右肺为重，较前片未见明显变化。纵隔内未见明显肿大淋巴结影。肝右叶后下段及肝下缘见截面约1.4x1.2cm略低密度灶，边界模糊，较前未见明显变化。
图9. 2021-04-22 CT
复查CT（2022年7月5日）：（如图10）左肺下叶缺如，左肺门区见高密度银夹影。双肺内见多发斑点及条索状密度增高影，较前片（2022.5.20）未见明显变化。双肺野内见多个小结节灶，以右肺为重，较前片未见明显变化。纵隔内未见明显肿大淋巴结影。肝右叶后下段及肝下缘见截面约1.4x1.2cm略低密度灶，边界模糊，较前未见明显变化。
图10. 2022-07-05 CT
复查CT（2023年5月17日）：（如图11）左肺下叶缺如，左肺门区见高密度银夹影。右肺上叶前段及左肺上叶尖后段部分支气管扩张，双肺内见多发斑点及条索状密度增高影，较前片（2023.02.07）未见明显变化。双肺野内见多个小结节灶，部分呈磨玻璃样改变，以右肺为重，较前片未见明显变化。纵隔内未见明显肿大淋巴结影。肝右叶后下段及肝下缘见截面约1.4x1.2cm略低密度灶，边界模糊，较前未见明显变化。
图11. 2023-05-17 CT
复查CT（2023年8月21日）：（如图12）左肺下叶缺如，左肺门区见高密度银夹影。右肺上叶前段及左肺上叶尖后段部分支气管扩张，双肺内见多发斑点及条索状密度增高影，较前片（2023.05.17）未见明显变化。双肺野内见多个小结节灶，大者直径约0.3cm。纵隔内未见明显肿大淋巴结影。肝右叶后下段及肝下缘见截面约1.4x1.2cm略低密度灶，边界模糊，较前未见明显变化。
图12. 2023-08-21 CT
复查CT（2024年6月3日）：（如图13）左肺癌术后复查，左肺下叶缺如，纵隔左偏，左肺门区见高密度银夹影。右肺上叶前段及左肺上叶尖后段部分支气管扩张，双肺内见多发斑点及条索状密度增高影，较前片（2024.2.26）未见明显变化。双肺野内见多个小结节灶，大者直径约0.3cm，较前片未见明显变化。纵隔内未见明显肿大淋巴结影。肝右叶后下段及肝下缘见截面约1.4x1.2cm略低密度灶，边界模糊，较前未见明显变化。
图13. 2024-06-03 CT
肿瘤标志物
不良反应
患者治疗过程中仅出现轻度毛细血管增生症（RCCEP），未影响患者抗肿瘤治疗。
病例总结
该患者是一例左肺鳞癌术后复发的患者，经诊断临床分期为IIIB期（rT2aN3M0期），伴有左肺门、锁骨上及纵隔淋巴结转移，驱动基因检测为阴性。由于患者及家属拒绝同步化疗，遂给与患者淋巴结转移灶局部放疗（DT60Gy/30F），15天后复查显示疾病进展，经诊断达IV期（rT2aN3M1期）伴左肺门、锁骨上及纵隔淋巴结转移、肝转移。然后患者接受6个周期的卡瑞利珠单抗联合紫杉醇及卡铂一线治疗，随后进行卡瑞利珠单抗维持治疗。患者在2周期联合治疗后复查即达到疾病完全缓解（CR），在之后的一线治疗及维持治疗期间，患者定期复查，疗效评估持续保持CR状态，肿瘤标志物亦恢复至正常水平。安全性方面，患者治疗过程中仅出现轻度RCCEP，未影响患者抗肿瘤治疗。截至最后随访日，患者的OS已接近4年，整体状态良好。
图14. 治疗经过示意图
专家点评
1.该患者是一例左肺鳞癌术后复发的患者，经局部放疗后很快进展为一例Ⅳ期肺鳞癌患者，伴有左肺门、锁骨上及纵隔淋巴结转移，并出现肝转移，驱动基因阴性。请您结合临床经验，谈一下当前临床中该类术后复发患者应如何优化初始治疗方案？
马强教授
目前，针对III期NSCLC患者，同步放化疗后进行免疫治疗已成为一线标准治疗方案。然而，在临床实践中，由于同步放化疗的毒性较大，许多患者难以耐受，更多患者则采用序贯放化疗的治疗方式。在本病例中，患者直接拒绝了化疗的治疗方案，仅选择对淋巴结转移灶进行局部放疗。结果疾病迅速进展，患者出现左肺门、锁骨上及纵隔淋巴结以及肝转移，并被诊断为IV期（rT2aN3M1期）。
这使我们不禁思考，是否可以在这类患者的初始治疗方案中尽早引入免疫治疗。免疫诱导治疗可以使肿瘤体积缩小，从而也减少了随后的放疗靶区范围，降低放疗相关毒副反应。此外，目前有研究表明，新辅助免疫联合化疗能够将初始不可切除的患者转化为可切除状态，从而为患者提供手术机会，实现根治。但相当比例患者免疫诱导治疗后无法手术切除，这部分患者最终仍需要接受根治性放化疗，所以免疫诱导治疗后再进行放化疗是后PACIFIC时代放疗联合免疫治疗未来探索的重要方向。
2.肿瘤发生远处转移后，患者接受卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗方案，2个周期治疗后疾病就达到完全缓解的状态，且卡瑞利珠单抗维持治疗至今依然保持完全缓解的状态，您如何评价这一方案的疗效和安全性？
马强教授
在疾病进展后，患者接受了6个周期的卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂的一线治疗，随后进行了卡瑞利珠单抗的维持治疗。经过2个周期的联合治疗后，患者即达到了CR。在接受免疫治疗后，患者迅速见效，这可能得益于前期放疗所激发的全身免疫反应，将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，从而增加了免疫治疗的效果。
在后续的一线治疗及维持治疗期间，患者定期复查，疗效评估持续显示CR状态，肿瘤标志物也恢复至正常水平。这可能与免疫治疗的“长拖尾效应”有关，即免疫治疗一旦起效，疗效可以维持很长时间的“超长待机”。在安全性方面，患者在治疗过程中仅出现轻度的毛细血管增生症，未对患者的抗肿瘤治疗产生影响。
3.这例真实世界病例前后使用了卡瑞利珠单抗联合或单药治疗长达46个月，期间未发生严重不良事件，截止最后随访日，整体OS近4年。CameL-sq研究在2024ELCC大会公布了长期随访数据同样令人鼓舞：相较对照组，卡瑞利珠单抗组实现4年OS率翻倍，超1/3晚期鳞癌患者生存突破4年；而且完成卡瑞利珠单抗治疗满2年的患者，4年OS率高达94.7%。结合这一突破性进展，您如何评价这例晚期鳞状NSCLC患者的治疗结局？
马强教授
CameL-sq研究是一项在中国人群中开展的随机对照双盲 III 期临床研究，结果表明，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC可显著延长患者的PFS和OS。卡瑞利珠单抗联合化疗组的mOS达到了27.4个月，相较化疗组的15.5个月，显著延长了鳞癌患者的生存期，死亡风险降低44%，极大地改善了患者预后。2024ELCC大会最新公布的4年OS率仍高达33.9%，而化疗组仅为14.3%。此外，完成卡瑞利珠单抗治疗满2年的患者，4年OS率高达94.7%。
本病例患者在接受6个周期的卡瑞利珠单抗联合化疗后，继续进行卡瑞利珠单抗单药维持治疗。截至目前，该患者OS已超过46个月，仍持续获益中。这一真实世界病例很好验证了CameL-sq研究的结果，期待未来卡瑞利珠单抗联合化疗方案能在临床实践中得到更广泛应用，帮助更多晚期鳞状NSCLC患者延长生命并提升生活质量。
4.请您最后简要总结该病例以及带给我们的临床启示？
马强教授
本病例讨论的是一例术后复发的肺鳞癌患者，该患者在经过局部放疗后迅速进展为Ⅳ期肺鳞癌，并伴有多处转移。患者接受了卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗方案，经过2个周期治疗后疾病就达到完全缓解的状态，并且卡瑞利珠单抗维持治疗至今，依然保持完全缓解的状态。卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的免疫检查点抑制剂，是目前唯一公布鳞癌4年OS率的国产PD-1抑制剂，其“长拖尾效应”使获益患者能够持续获得稳定的治疗效果和长期生存利益。
此外，该病例为我们提供了对晚期肺鳞癌治疗的新见解，突显了免疫治疗在临床中的重要作用及其对患者生存的积极影响。同时，也引发了我们对免疫诱导治疗后再进行放化疗可行性的思考。我们期待未来能有更多类似的成功案例，继续为晚期肺癌患者带来希望和益处！
编辑：Myka
审校：Leon
排版：Yian
执行：Uni
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