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氯吡格雷作为目前临床使用最广泛的抗血小板类药物之一，长期服用会增加消化道出血风险。因此，与质子泵抑制药（PPIs）联合成为临床常规用法[1]。
但是，美国食品药品管理局（FDA）曾在2009年多次就氯吡格雷与PPIs的联合应用提出了“黑框警告”，建议在应用氯吡格雷时避免联用奥美拉唑和艾司奥美拉唑。
那这两个药就不能一起用了吗？建议看到最后！
为什么FDA会提出“黑框警示” ？
氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，是一种无活性的药物前体。在活化过程中，口服后经过肠道吸收，约有85%经酯酶CES1水解成无活性的产物，经肠道排出，仅15%经过肝CYP酶的两步代谢反应转化成活性产物。
第一步经CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6催化代谢为2-氧-氯吡格雷；第二步经CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5和PON1等催化生成活性硫醇代谢物。这两步代谢反应均涉及到CYP2C19。
理论上讲，凡是经过CYP2C19和CYP3A4代谢的药物或物质都会对氯吡格雷的代谢产生影响，进而影响氯吡格雷对血小板的作用，导致心脑血管不良事件的风险增加[2]。
质子泵抑制剂主要经过CYP2C19和CYP3A4代谢，与其他经CYP2C19和CYP3A4代谢的药物或者酶诱导剂、酶抑制剂或底物合用可能会产生相互作用，如氯吡格雷[3]。
两药联合应用目前尚存在争议！
虽然FDA建议在应用氯吡格雷时避免联用奥美拉唑和艾司奥美拉唑。但是两药联合应用目前尚存在争议。
2018年2月发表在Stroke杂志上的一篇荟萃分析[4]对PPIs与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷、普拉格雷以及噻氯匹定）合用是否会导致不良脑血管事件进行了深入研究，结果表明合用PPIs与噻吩并吡啶药物会增加缺血性卒中及复合卒中/心肌梗死/心血管死亡事件风险。
《质子泵抑制剂优化应用专家共识》[5]优化建议：基于目前证据暂时认为PPIs可以与氯吡格雷合用。修改后优化建议：基于目前的循证证据，PPIs与氯吡格雷合用并无有临床意义的相互作用发生，与氯吡格雷合用时，不推荐因为潜在的相互作用特殊选择某种PPIs。
崔艳丽等奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板效应影响的Meta分析[6]显示，与其他PPIs或H2受体抑制药相比，奥美拉唑能够明显减弱氯吡格雷的抗血小板作用，但并不增加心血管事件发生率。
预防消化道出血，选哪种药？
美国心脏协会在2013年发布的《PPI在心血管疾病中应用专家共识》[7]中指出：尚无确凿证据提示应避免PPIs与氯吡格雷联用，但考虑PPIs可降低出血风险，故对有适应证者应谨慎评估PPIs的使用。
相比对CYP2C19抑制力较强的PPI（如艾司奥美拉唑、奥美拉唑），对CYP2C19抑制力较弱的PPI（如泮托拉唑、雷贝拉唑）可能是更好的治疗选择。
临床上常用PPI对CYP2C19活性竞争性抑制的强度大小为：艾司奥美拉唑＞奥美拉唑＞兰索拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑。
使用氯吡格雷同时，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如艾司奥美拉唑和兰索拉唑、奥美拉唑，而选择泮托拉唑、雷贝拉唑等依赖性较低的药物，同时最好能减到最低有效剂量或错开时间服用。
氯吡格雷这样用，哪儿不合理？
患者信息：女，75岁
临床诊断：2型糖尿病、急性非ST段抬高型心肌梗死。
处方用药：瑞格列奈片2mg tid 口服；阿司匹林肠溶片100mg qd 口服；硫酸氢氯吡格雷片75mg qd 口服。
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参考文献：
[1]杜喜维．氯吡格雷与奥美拉唑联用的合理性探讨［J］. 医药导报, 2016, 35(增): 145-146．
[2]孔薇,秦侃.神经内科氯吡格雷与质子泵抑制药联合应用情况调查[J].医药导报, 2019, 38(7):4.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会.质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020年版)[J].中国实用乡村医生杂志, 2021, 28(1):9.
[4]MALHOTRA K，KATSANOS AH，BILAL M，et al．Cerebrovascular outcomes with proton pump inhibitors and thienopyridines a systematic review and meta-analysis［J］. Stroke, 2018, 49 ( 2): 312-318．
[5]中国药学会.质子泵抑制剂优化应用专家共识[J].中国医院药学杂志, 2020, v.40(21):7-25.
[6]崔艳丽,武峰,戴玉洋.奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板效应影响的Meta分析[J].中国临床药理学杂志, 2020, 36(15):4.
[7]AGEWALL S，CATTANEO M，COLLET J P，et al. Expertposition paper on the use of proton pump inhibitors in patients with cardiovascular disease and antithrombotictherapy［J］. Eur Heart J, 2013, 34( 23) : 1708-1713．
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