章武元年（221年）七月，也就是刘备称帝三个月后，刘备以替名将关羽报仇为由，挥兵东征东吴孙权，气势强劲。孙权派遣使者前来请和，
刘备大怒不许，吴将陆逊等屯兵秭归，被蜀将吴班击破。刘备军占据秭归，派遣马良联合武陵五溪蛮夷。
章武二年（222年）春季，刘备派遣黄权督江北水军，自率陆军进军，秋七月，被吴将陆逊在夷陵之战中打败，将军冯习、张南等战死。刘备退至永安。孙权听闻刘备驻扎白帝，非常害怕，派遣使者请和，刘备同意。
章武三年（223年）三月，刘备托孤于诸葛亮，夏四月二十四日（6月10日），刘备病逝。
一：急于夺回荆州
荆州自古以来就是一个战略要地，诸葛亮在隆中为刘备作战略规划时也已经说得很清楚：“若跨有 荆、益，保其岩阻，西和诸戎，南抚夷越，外结好孙权，内修政理天下有变，则命一上将将荆州之军以向宛、洛，将军身率
益州之众出于秦川，百姓孰敢不箪食壶浆，以迎将军者乎？诚如是，则霸业可成，汉室可兴矣。”这很明显说明了，蜀汉今后是要保有荆州和益州两州之地，等北方的曹魏政权出现什么大乱，就兵分两路，一路由汉中出兵，越过秦岭，夺取长安。一路由荆州北上，兵锋直指京都洛阳等重地。这样就能使曹魏首尾不能相顾。而由于关羽的骄傲自负，至使荆州被东吴偷袭，落入他人之手。蜀汉就仅剩益州一州之地，更显得国疲民弱了，随时都有可能被消灭的危险。
按理来说，刘备这时应该要沉下心来，痛定思痛、吸取教训、厉兵秣马，以图进行反击才是。但是刘备实在是等不了，就出兵攻打东吴。
二：士兵疲惫
公元222年正月，蜀汉吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸。从正月到六月，两军仍然相持不决。陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势兵力企求速战速决的战略意图。蜀军将士逐渐斗志涣散松懈，失去了主动优势地位。六月的江南，正值酷暑时节，暑气逼人，蜀军将士不胜其苦。
三：将帅乏人
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蜀国的五虎将，关羽，张飞，黄忠离世，马超病重，赵云不受信任，因为赵云是反对刘备发动这场战争的，被安排在后方押运粮草。魏延、马超要驻守北边，以防曹魏和西羌一族。谋臣方面，庞统早就不在了，法正也病死，就剩诸葛亮，但诸葛亮要镇守成都，走不开。所以这场战争刘备军队方面文武两边都没有什么像样的人物。
四：轻视对手
刘备攻入吴国边境时很顺利占领了几处要塞，但是呈现出骄兵的态势，越发不可收拾。陆逊来到战场，刘备应该想到偷袭荆州有陆逊参与，可是他也小瞧了陆逊，没有防备。而且他倚恃优势兵力企求速战速决的战略意图被陆逊识破。
五：兵力分散
月的江南，正值酷暑时节，暑气逼人，蜀军将士不胜其苦。刘备无可奈何，只好将水军舍舟转移到陆地上，把军营设于深山密林里，依傍溪涧，屯兵休整，准备等待到秋后再发动进攻。
之后吴军打败署军，刘备军几乎全军覆没，阵亡数万人。
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