疫苗接种是公共卫生领域的一项关键措施，它不仅能够预防个体感染特定疾病，还能在群体层面上减少病原体的传播，从而降低疾病发生率和死亡率，提高社会的整体健康水平。通过增强免疫系统对病原体的记忆，疫苗为个人和社区提供了一种有效的保护机制，是实现疾病控制和消除的重要手段。
近年来，mRNA疫苗技术取得了革命性的进展，它为迅速应对病毒疫情和新出现的病原体提供了一个灵活高效的开发平台，使得疫苗研制工作更为快速和精准。不久前，NATURE MEDICINE发表《How mRNA is powering a personalized vaccine revolution》，基于此，小编带大家学习mRNA疫苗的相关干货和进展。
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mRNA疫苗技术
mRNA疫苗技术是一种新型的疫苗策略，它使用合成的信使RNA（mRNA）分子来激发人体的免疫反应（图1）。与某些传统疫苗不同，mRNA疫苗具有众多优势，首先，mRNA疫苗不会整合到宿主的基因组中，因此没有改变宿主DNA的风险。其次，mRAN可以快速设计和生产，特别是在新病原体出现时，可以迅速响应。mRNA疫苗也可以根据病原体的特性或变异进行定制，使其能够快速适应新的病毒变体。另外，mRNA疫苗不仅能够激发体液免疫反应（产生抗体），还能激活细胞免疫反应（激活T细胞）。然而，有效地将mRNA分子传递到目标细胞是一个重大挑战，由于mRNA分子本身不稳定，容易受到核酸酶的降解。因此，需要特殊的递送系统，如脂质纳米颗粒（LNP），来保护mRNA并促进其有效递送到细胞内。LNP可以在其疏水核心中封装和保护mRNA疫苗，从而实现高效的细胞摄取和胞内释放（图1）。这种方法已成功应用于开发针对各种传染病（包括COVID-19）的mRNA疫苗。这使得mRNA疫苗技术得以进一步发展，为预防和治疗多种疾病提供了新的可能性。
图1 基于mrna的疫苗作用方式
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mRNA疫苗推动个体化疫苗的发展
mRNA疫苗不仅在COVID-19大流行中发挥了重要作用，而且其技术还被应用于癌症治疗和其他疾病。截至2024年6月25日，有70项基于mRNA的疫苗试验正在招募患者，涵盖冠状病毒SARS-CoV-2和其他疾病。印度Gennova Biopharmacics公司采用了samRNA技术，这种技术允许疫苗在较低剂量下使用，具有一年的冷藏稳定性，并可通过无针注射系统给药。BioNTech公司使用mRNA技术开发治疗性癌症疫苗，这些疫苗针对肿瘤特异性抗原，利用肿瘤的独特指纹进行个性化编码。BioNTech和Genentech共同开发的cevumeran疫苗旨在训练T细胞识别癌症新抗原，用于术后辅助治疗，可能延迟或预防复发（图2）。Gritstone bio公司开发了一个深度学习模型，用于预测哪些肿瘤突变编码的分子会产生最好的新抗原，并开发了针对这些新抗原的疫苗。赛诺菲和葛兰素史克等公司正在研究mRNA疫苗用于预防和治疗其他疾病，如下呼吸道疾病、痤疮和流感。个性化肿瘤mRNA疫苗作为癌症治疗的一个创新方向，通过利用患者肿瘤的独特基因突变信息，设计出能够激活免疫系统识别和攻击癌细胞的疫苗，展现出巨大的治疗潜力。
图2 mRNA疫苗可以训练T淋巴细胞识别癌细胞上的新抗原
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进入临床阶段的RNA疫苗
目前，已有多种mRNA疫苗进入临床试验阶段，它们针对不同的疾病，包括癌症和传染病等。在癌症治疗领域，BioNTech公司研发的针对非小细胞肺癌（NSCLC）的mRNA疫苗BNT116已进入一期临床试验，正在英国、美国、德国等七个国家和地区的34个研究中心同步进行（图3）。此外，云顶新耀在2024年8月22日也宣布启动了其自主研发的个性化肿瘤疫苗EVM16的临床试验，评估其在晚期或复发实体瘤患者中的安全性、耐受性、免疫原性和初步疗效。
图3 针对非小细胞肺癌（NSCLC）的mRNA疫苗BNT116研发进展
mRNA疫苗在临床试验中显示出了一定的潜力和效果。例如，BioNTech的BNT116疫苗采用与新冠疫苗相似的技术，通过向患者免疫系统展示特定的肿瘤标记物，激发体内对癌细胞的强烈反应。而云顶新耀的EVM16疫苗则根据患者肿瘤细胞突变预测出具有较高免疫原性潜力的新抗原，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送系统在体内进行高效的抗原呈递，激活新抗原特异性T细胞，达到杀伤肿瘤细胞的目的（图4）。
图4 mRNA-LNPs疫苗的免疫激活机制
然而，mRNA癌症疫苗的研究均没有到达临床III期，截至目前，仍没有用于治疗癌症的mRNA疫苗获得上市批准。这表明尽管mRNA疫苗技术在癌症治疗领域展现出巨大潜力，但仍需更多的研究和临床试验来验证其安全性和有效性。
在传染病防治方面，mRNA疫苗技术已经取得了显著的进展，特别是在新冠疫情中，mRNA疫苗的快速开发和应用为控制疫情提供了重要工具。例如，辉瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗BNT162b2在III期临床试验中表现出95%的高保护效力，并且美国FDA已正式批准该疫苗的使用（图5）。
图5 BNT162b2在体内的作用方式
总的来说，mRNA疫苗技术在癌症治疗和传染病防治方面展现出广阔的应用前景，但目前大多数mRNA疫苗仍处于临床试验阶段，需要进一步的研究和试验来评估其长期的安全性和有效性。
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潜在风险和发展前景
mRNA疫苗技术作为一种前沿的医疗创新，在为全球抗击传染病和个性化医疗提供了前所未有的机遇。它通过将编码特定抗原的mRNA分子引入人体，激发免疫系统产生针对性的防御反应，已在COVID-19疫苗的开发中显示出快速、高效的特点。此外，mRNA技术在癌症治疗领域同样展现出巨大潜力，能够根据患者肿瘤的特异性新抗原定制个性化疫苗，为精准医疗开辟了新路径。
然而，mRNA疫苗技术也面临着一些挑战和风险。首先，mRNA分子的稳定性和递送效率是关键技术难题，需要通过脂质纳米颗粒等递送系统来解决。其次，作为新兴技术，mRNA疫苗的安全性和副作用仍需通过长期研究和监测来评估。此外，病毒的快速变异可能导致现有疫苗效力下降，需要不断更新疫苗设计以适应新的病毒株。生产成本、分配难题以及公众对新技术的接受度也是mRNA疫苗普及需要克服的问题。尽管存在这些挑战，mRNA疫苗技术的发展前景依然乐观。随着技术的进步和经验的积累，mRNA疫苗的递送系统和设计方法将不断优化，提高疫苗的安全性和有效性。
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结语
mRNA疫苗的快速开发能力使其在面对突发公共卫生事件时具有独特优势。个性化医疗的推进将使mRNA疫苗更加精准地满足患者的个体需求。随着公众对mRNA技术认识的提高和政策环境的改善，mRNA疫苗有望在未来的医疗健康领域发挥更加重要的作用，为预防和治疗多种疾病提供新的解决方案。
Ref.
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[5] 来源于BioNTech官网、云顶新耀官网、辉瑞官网
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