73%肿瘤缩小，PI3Kα抑制剂临床结果积极，Relay股价涨超50%|pi|亚型|治疗|活性|肿瘤|选择性

9月9日，Relay Therapeutics公布了其在研疗法RLY-2608首个人体试验的积极中期数据。RLY-2608是首个变构、泛突变和PI3Kα亚型选择性抑制剂。

数据显示，此前接受过大量治疗，携带PI3Kα突变的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者在接受RLY-2608（600mg）联合fulvestrant治疗后，表现出具有临床意义的无进展生存期（PFS）。

PI3Kα是所有癌症中最常见的突变激酶，约14%的实体瘤患者中都检测到了这种突变。传统的PI3Kα抑制剂的开发主要集中在活性位点或正构位点。但与野生型（WT）相比，突变型PI3Kα和非亚型活性缺乏选择性，所以传统的PI3Kα抑制剂会导致与野生型及其他亚型相关的毒副作用。

为了增强PI3Kα抑制剂的选择性，Relay Therapeutics解析了PI3Kα的全长蛋白冷冻电镜结构，阐明了野生型和突变型PI3Kα的构象差异，并利用差异设计了RLY-2608。RLY-2608是首个已知的变构、泛突变和PI3Kα亚型选择性抑制剂，可以克服传统PI3Kα抑制剂的缺陷。

RLY-2608目前正在名为ReDiscover的临床试验中进行评估，该研究旨在评估RLY-2608单药、联合fulvestrant、以及联合fulvestrant和CDK4/6抑制剂ribociclib或CDK4选择性抑制剂atirmociclib的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。

RLY-2608联合fulvestrant组已招募了118例携带PI3Kα突变的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。其中64例患者接受推荐II期临床试验剂量（RP2D）的RLY-2608的治疗（600mg）。所有患者在晚期阶段均接受了大量既往治疗，包括至少一种内分泌治疗和至少一种CDK4/6抑制剂治疗。

在52例接受RP2D且未携带PTEN或AKT共突变的患者中，中位随访时间为7.5个月时：

在所有携带PI3Kα突变的患者中，中位无进展生存期为9.2个月；
临床获益率（CBR）为57%（20/35）（CBR定义为完全缓解、部分缓解或至少24周疾病稳定的患者比例）；
在30例具有可测量疾病的患者中，三分之一的患者达到部分缓解（PR），客观缓解率ORR为33%（n=10；8例确认，1例在数据截止日期后确认，1例正在治疗中未确认）；
近四分之三的患者出现肿瘤缩小（73%；n=22）。