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01
Introduction
高尿酸血症（HUA）是一种由嘌呤代谢紊乱引起的代谢性疾病，主要表现为血尿酸水平异常升高。多项研究表明长期高血尿酸水平能引起高尿酸血症肾病，最终可能导致慢性肾脏疾病（CKD）。HUA通过引起机体氧化应激、肠道菌群紊乱、内皮功能障碍、肾血管紧张素系统激活等复杂机制导致CKD，如肾结石、肾小管损伤、肾小球高血压、肾小管间质纤维化等，严重危害人们健康。因此，开展CKD的防治研究十分必要。
中国大鲵（Chinese giant salamander），俗称娃娃鱼，肉质鲜美，营养丰富，食药用历史悠久，具有重要的营养价值、科研价值及经济价值。在大鲵野生资源保护及其子二代之后合理利用的政策法规引导下，人工养殖大鲵已逐渐成为一种重要的水产经济物种，全国现有大鲵养殖存量6 000万尾。因养殖大鲵富含优质蛋白质、必需氨基酸及不饱和脂肪酸等营养成分，且其肉、骨、皮等含有多种活性成分（活性多肽、胶原蛋白、硫酸软骨素等），具有开发成独特功效成分及作用的养殖大鲵高附加值产品的潜力。作者团队前期研究发现养殖大鲵软骨来源多肽酶解物（ADBP）具有良好黄嘌呤氧化酶（XOD）抑制作用，有效降低高尿酸血症小鼠的血尿酸水平且改善肾脏氧化损伤。同样，已有其他研究指出多肽、多酚等天然活性物具有良好防治HUA和CKD的效果。然而，ADBP对高尿酸血症诱导肾脏损伤的保护作用机制尚不清楚。因此，探究ADBP在HUA诱导CKD防控中的作用及机制具有重要现实意义。
02
Results and Discussion
养殖大鲵骨富含蛋白质、钙和矿物质元素，但骨头的蛋白质和钙的结合和骨胶蛋白形式不容易被吸收。骨粉的酶解有助于胶原蛋白分解成肽，改善其生物活性。实验以XOD抑制率和酶解产物得率为指标，优化ADBP的酶解工艺，最佳酶解工艺参数为：酶解温度40℃，酶解时间4 h，酶解pH值9.0，酶浓度0.6%，醇沉时间6 h，醇沉浓度75%。成分分析结果表明ADBP主要由分子量小于3 kDa（99%）的多肽组成，富含Se元素，重金属指标符合国家标准，疏水性氨基酸占比高，通过质谱分析技术从其中鉴定出486条多肽片段（小于1 kDa ）。
图1 ADBP酶解工艺优化
实验进一步评价ADBP对尿酸诱导HK-2细胞损伤的干预作用。结果表明ADBP有效改善HK-2细胞尿酸盐转运体的表达，显著降低URAT1和GLUT9 mRNA表达量、提高ABCG2 mRNA表达量。同时，ADBP提高HK-2细胞抗氧化能力，改善了尿酸引起的HK-2细胞氧化损伤。
图2 ADBP改善尿酸诱导的HK-2细胞氧化损伤
体内实验结果表明ADBP有效改善了HUA诱导的CKD小鼠肾脏损伤，表现为血清尿酸、肌酐及尿素氮显著降低，改善了肾脏尿酸代谢、抗氧化防御和组织学肾脏表型病变。代谢组学分析发现了14种潜在的生物标志物，可归因于与ADBP对CKD小鼠肾功能障碍的改善作用有关。有趣的是，ADBP部分恢复了CKD小鼠的肠道菌群稳态，特别是有益微生物丰度升高和有害细菌丰度降低。结合生化指标和组学结果，ADBP对CKD小鼠的改善作用机制与促进肾脏尿酸排泄和调节肠道菌群稳态有关。
图3 ADBP对CKD小鼠的改善作用
图4 ADBP改善CKD小鼠的潜在作用机制
03
Conclusion
ADBP 作为一种新型多肽酶解物，本研究优化其酶解工艺并进行成分分析，揭示其对HUA诱导CKD小鼠的改善作用及机制。本研究表明，ADBP具有良好的肾脏保护作用，具有开发成预防或治疗HUA诱导CKD的食品或功能性食品的潜力。
第一作者简介
李伟，男，华南农业大学博士，现为清华大学深圳国际研究生院专任助理研究员，主要研究方向为食品功能因子分离精制与分析；功效评价模型构建及功效作用机制解析；多肽、多酚生产技术研发与中试应用。参与国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家林业局及企业横向课题等项目。近5 年，发表国内外学术论文30余篇（第一作者18 篇），授权发明专利2 项，申报企业标准2 项（现行有效），登记1 项广东省科技成果。
通信作者简介
邢新会，男，清华大学教授、博士生导师、清华大学深圳国际研究生院生物医药与健康工程研究院主持工作副院长。长期从事生物化工，生物育种技术与装备及其应用，高通量筛选技术，健康工程，酶工程，多糖生物医药创制，天然活性肽等方面的研究。已在国际、国内学术刊物发表论文300余篇，合作著书8 本，译著教材2 部，英文专著1 部，获得发明专利100余件，其中5 件国际专利，牵头制定了5 项生物育种国家标准。近年获得的科研奖励及荣誉：第45届日内瓦国际发明展金奖及泰国泰国国家研究委员会（National Research Council of Thailand）“国际优秀发明奖”(2017)；日本东京大学工学院会士（Fellow, School of Engineering, The University of Tokyo）(2018)；全国归侨侨眷先进个人(2018)；国际生物过程学会（IBA）会士奖（Fellow Award）及东京工业大学会士（Fellow）（2019）；中国轻工业联合会技术发明一等奖（2019）；中国生物发酵产业协会“协同创新精英奖”（2020年）；创新肇庆”科学技术奖特等奖（2021）。
Andrias davidianusbone peptides alleviates hyperuricemia-induced kidney damagein vitroandin vivo
Wei Lia,1, Haihong Chena,b,1, Hongliang Chena, Ziyin Lie, Wei Hua, Qinxuan Zhoua, Bing Xua,b, Yi Wangc,d,*, Xinhui Xinga,b,c,d,*
a Institute of Biopharmaceutical and Health Engineering, Tsinghua Shenzhen International Graduate School, Shenzhen 518055, China
b Institute of Biomedical Health Technology and Engineering, Shenzhen Bay Laboratory, Shenzhen 440300, China
c Key Laboratory for Industrial Biocatalysis, Ministry of Education, Institute of Biochemical Engineering, Department of Chemical Engineering, Beijing 100084, China
d Center for Synthetic and Systems Biology, Tsinghua University, Beijing 100084, China
e Affiliated Dongguan Hospital, Southern Medical University (Dongguan People’s Hospital), Dongguan 523059, China
1 Wei Li and Haihong Chen contributed equally to the work of this article.
*Corresponding author.
Abstract
Hyperuricemia (HUA) is a vital risk factor for chronic kidney diseases (CKD) and development of functional foods capable of protecting CKD is of importance. This paper aimed to explore the amelioration effects and mechanism of Andrias davidianus bone peptides (ADBP) on HUA-induced kidney damage. In the present study, we generated the standard ADBP which contained high hydrophobic amino acid and low molecular peptide contents. In vitro results found that ADBP protected uric acid (UA)-induced HK-2 cells from damage by modulating urate transporters and antioxidant defense. In vivo results indicated that ADBP effectively ameliorated renal injury in HUA-induced CKD mice, evidenced by a remarkable decrease in serum UA, creatinine and blood urea nitrogen, improving kidney UA excretion, antioxidant defense and histological kidney deterioration. Metabolomic analysis highlighted 14 metabolites that could be selected as potential biomarkers and attributed to the amelioration effects of ADBP on CKD mice kidney dysfunction. Intriguingly, ADBP restored the gut microbiome homeostasis in CKD mice, especially with respect to the elevated helpful microbial abundance, and the decreased harmful bacterial abundance. This study demonstrated that ADBP displayed great nephroprotective effects, and has great promise as a food or functional food ingredient for the prevention and treatment of HUA-induced CKD.
Reference:
LI W, CHEN H H, CHEN H L, et al. Andrias davidianus bone peptides alleviates hyperuricemia-induced kidney damage in vitro and in vivo[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(4): 1886-1905. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250157.
本文编译内容由作者提供
编辑：王佳红；责任编辑：孙勇
封面图片来源：图虫创意
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