前言
近日，2024年世界肺癌大会（WCLC）已于美国圣迭戈圆满落幕。本次WCLC大会秉持“更前沿、更精准、更权威、更全面”的医学精神，持续传递医术圣火，贡献了诸多突破性成果，为肺癌患者带来了生存新希望。其中，由广东省人民医院杨衿记教授牵头开展的II期FLOWERS（CTONG2008）研究[1]在2024 WCLC全体大会主席论坛报告环节重磅亮相，奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗初步数据亮眼，有望为表皮生长因子受体（EGFR）突变合并原发间质表皮转化因子（MET）扩增/过表达的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来全新选择。基于此，医脉通特邀杨衿记教授与荷兰马斯特里赫特大学医学中心Lizza Hendriks教授就FLOWERS研究展开中外对话，共话一线精准双靶治疗的重要意义与应用潜力。
医脉通：目前，EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，但部分患者对EGFR-TKI存在原发性耐药。FLOWERS（CTONG2008）研究率先对EGFR-TKI原发性耐药人群实施了一线精准双靶治疗探索，作为该研究的Leading PI，能否先请杨教授简单介绍一下该研究的背景和关键研究数据？
杨衿记教授
在我们肿瘤中心，有小部分EGFR突变NSCLC患者会同时存在MET扩增/过表达。既往研究数据显示，EGFR突变患者合并原发MET扩增的发生率约为2%-5%[2,3]，合并原发MET过表达（≥50%肿瘤细胞IHC 3+）的发生率约为11%-15%[4,5]。出现原发性耐药的患者接受EGFR-TKI单药治疗疾病进展较为迅速[3,6,7]。即使未出现原发性耐药，同时存在MET扩增/过表达的患者中位无进展生存期（PFS）也相对较短。为提升患者获益，该类患者需要接受进一步的靶向治疗，而通过EGFR-TKI和MET-TKI的双靶治疗或可有效解决该问题。因此，我们开展了小样本量的II期随机FLOWERS研究对该问题进行探索。
本次WCLC大会报告了FLOWERS研究的初步数据，包括主要终点（由研究者评估的）ORR和其他疗效及安全性次要终点。数据显示，奥希替尼单药一线治疗EGFR突变合并原发MET扩增/过表达的NSCLC患者ORR为60.9%（95%CI，38.5%-80.3%），奥希替尼联合赛沃替尼的ORR达到90.5%（95% CI，69.6%-98.8%）（图1），ORR获益增加了近30%。PFS数据尚未成熟，联合治疗与单药治疗的中位PFS分别为19.6个月（95% CI，10.2-NE）（成熟度23.8%）和9.3个月（95% CI，7.4-NE）（成熟度34.8%）（图2），PFS获益提高了10个月左右。在安全性方面，虽然联合治疗≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率（57.1%）高于单药治疗（8.7%），但两组均未出现致命性AEs，联合治疗的安全性可控可管理。其他次要终点，例如12个月的总生存率，目前数据尚未成熟。未来，我们还会对耐药机制，以及动态基因变异和/或ctDNA清除与治疗反应的相关性等进行探索性分析。
图1. FLOWERS研究中患者的疾病缓解状况
图2. FLOWERS研究的PFS初步分析结果
医脉通：在精准治疗时代，“精益求精”是我们所追求的治疗理念。FLOWERS（CTONG2008）研究不负众望，在一线精准双靶治疗的探索中取得了令人惊艳的研究成果，能否请您谈谈该研究的哪些数据最令人印象深刻？为什么？
Lizza Hendriks教授
这项研究非常具有挑战性。原发MET扩增非常罕见，MET过表达相对不那么罕见，但仍然只占患者人群的15%左右。既往基于EGFR-TKI和MET-TKI的研究多为单臂II期试验，所以能进行一项随机II期试验是非常了不起的。而且该研究允许单药治疗组疾病进展后证实为MET阳性的患者可选择交叉接受奥希替尼联合赛沃替尼作为二线治疗，这使对照组患者在疾病进展后也能尽早得到有效治疗。从研究结果可以发现，ORR提高了约30%，中位PFS提高了约10个月，中位缓解持续时间（DoR）实现了翻倍（18.6个月/ 8.4个月），虽然目前DoR和PFS数据尚未成熟，但该研究结果令人鼓舞，为后续持续探索增添了信心。总体而言，该研究是一项非常有价值的研究。
据说III期SANOVO研究（NCT05009836）也正在进行中。由于随机II期试验的样本量较少，因此有必要在III期试验中纳入更多患者以获得更为成熟的数据，如果有III期数据的加持，即使联合方案的AEs有所增加，但也能够明确联合方案可以为患者带来更好的治疗效果。在III期试验中，还可以进行更多的生物标志物相关研究，以筛选出最佳获益人群。此外，EGFR突变患者往往会出现脑转移，例如FLAURA2研究中约40%的患者基线存在脑转移[8]。在EGFR突变患者中，MET扩增/过表达是否会增加脑转移发生风险目前尚不清楚，但探索加用赛沃替尼后是否可以改善脑转移，这也将会非常有意义。
杨衿记教授
非常感谢Lizza Hendriks教授的建议，进行III期试验需要解决两个问题，一是如何更精准地筛选人群，我们需要明确基线有多少患者存在原发MET异常，如果使用FISH检测MET扩增，患者人群可能仅有2%~5%；如果采用≥80%或者≥90%肿瘤细胞IHC 3+定义原发MET过表达，患者人群可能大约为10%。总体而言，大概只有10%-15%的原发MET异常患者适合参与研究。我之所以更关注MET过表达，是因为MET过表达人群目前是TKI、抗体、双特异性抗体或ADC药物重要的研究领域，因此传统的IHC检测在未来的临床实践或临床试验中仍然很重要。二是如何降低毒性的问题，比如在我们的II期研究中，赛沃替尼的推荐剂量是300 mg BID，但有时我们会考虑，是否需要将剂量从300 mg BID调整为200 mg BID亦或是更低剂量，这样可能会使毒性进一步降低。在今年WCLC大会上，来自中国的研究者也报告了奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变合并原发MET扩增患者的系列病例，3例患者联合赛沃替尼的治疗剂量均为400mg QD，展现出快速持久的抗肿瘤活性和良好的耐受性，仅1例患者出现1级TRAE（恶心）[9]。当然，这3例病例并不能代表整个患者群体，但提示我们后续有必要进一步探索能够同时兼顾联合治疗疗效和良好耐受性的最佳给药剂量，而非单纯的通过降低剂量去寻求毒性的降低。
Lizza Hendriks教授
与亚洲患者不同，欧洲患者的EGFR突变发生率相对较低，如果在欧洲招募患者，在此基础上还需要筛选出小部分的原发MET异常患者，十分具有挑战性。但这可以是探索方向之一，比如可以通过EORTC或ETOP等研究组织，来获得足够的患者数量进行III期试验。
杨衿记教授
这个主意非常好，可以通过欧盟或其他欧洲国家、协会来招募更多患者、开展更大型的研究。我认为我们需充分利用技术部门，比如使用IHC方法检测携带原发MET过表达的患者，使用FISH检测携带原发MET扩增的患者。以及要充分利用肿瘤中心、肿瘤免疫治疗中心、手术科室或MDT等，整合所有资源和数据来筛选该患者群体更多的参与到我们的临床试验中。
医脉通：随着FLOWERS（CTONG2008）研究结果的公布，您认为该研究的成功会对未来NSCLC精准诊疗的探索带来哪些意义与影响？
Lizza Hendriks教授
我认为非常重要的是要认识到EGFR突变具有很多亚型，即使是EGFR经典突变，也有一些患者预后较好，而有些预后较差。我们需要关注TP53和其他共突变，包括MET扩增/过表达，也需要关注疾病负荷，特别是脑转移。因此，所有患者都应该接受全面的病理和分子检测，同时进行全面的影像学检查，随后应通过分子肿瘤委员会讨论，以决定患者的最佳治疗方案，最好可以有机会参与临床试验，从而进一步改善预后。我们需要从每个患者身上学习，尽量避免“一刀切”的方法，并根据疾病进展风险来为患者量身定制治疗方案。
杨衿记教授
就精准医学而言，特别是EGFR突变型肺癌，我们应该让每个患者都使用精准的、量身定制的治疗方案，助力患者活得更长，活得更好，这是我们的目标，也是我们的梦想。对于一些一线接受TKI单药治疗的患者，如果患者对治疗方案不敏感或产生原发性耐药，可以更多地考虑c-MET或PD-L1，或者TP53/RB1共突变等问题。因此，患者在进行治疗前有必要进行更广泛的检测以指导后续治疗。
Lizza Hendriks教授
在荷兰，我们不为患者做常规c-MET检测。因此，患者如果进行广泛的检测可能会有经济困难。对于存在共突变的患者，我们通常需要考虑等位基因变异频率最高的情况，先从一种TKI开始治疗，如果患者出现进展，而另一种基因变异仍然存在，这时可以加用另一种TKI，但会遇到报销问题，荷兰的报销流程非常严格。对于EGFR突变可能伴随PD-L1高表达患者的治疗，我认为需要等待分子分析，因为携带EGFR突变的患者通常对免疫治疗反应不佳。而如果患者有RB1缺失，可能有转化为小细胞肺癌的风险。目前有一些TKI联合化疗或者抗体治疗的试验也在开展中，比如FLAURA2或者MARIPOSA研究，但使用TKI+化疗或者TKI+抗体治疗能否解决以上患者的问题，尚未可知。此外，有一些正在进行的试验，先是进行单药治疗，如果ctDNA未清除或者存在共突变，则加用其他治疗，这些试验可以更好地根据患者的情况量身定制治疗方案，并可能减少毒性作用。
杨衿记教授
在中国，患者如果进行大panel NGS检测，也不能够使用医保。如果进行常规小panel NGS检测可以使用医保，例如，检测10个以下的驱动基因，但对于特定的生物标志物、特定的分子，即一些不常见的驱动基因，则不能使用医保。可能在不久的将来，我们会努力让更多的肺癌基因检测项目纳入医保，以减轻患者的经济负担并提高检测的普及度。对于EGFR突变伴随PD-L1高表达或存在共突变的患者，联合治疗方案的应用价值值得进一步探索，期待更多高质量研究可以为我们带来理想结果。
小结
II期随机试验FLOWERS的公布，或可为EGFR突变合并原发MET扩增/过表达晚期NSCLC患者的一线治疗带来全新选择，也为EGFR突变合并其他共突变患者的一线精准联合治疗探索注入了强心针。FLOWERS研究仅仅是起点，相信随着奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗相关研究的不断深入，晚期NSCLC患者的精准治疗格局有望得到进一步改写。
文末调研
专家简介
杨衿记 教授
主任医师 博士生导师 博士后合作导师
广东省人民医院肿瘤医院肺内一科主任
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
广东省健康科普促进会肺癌分会主任委员
2015年度首届“羊城好医生”
2018年度“广东好医生”
2019年度“国之名医·优秀风范”
2022年度“推动行业前行的力量”十大医学先锋专家
2023年全球前2%顶尖科学家
Lizza Hendriks 教授
荷兰马斯特里赫特大学医学中心肿瘤学与发育生物学学院癌症创新诊疗组主席
NVALT/NRS/ESMO/EORTC/ETOP/ERS/IASLC/ASCO协会成员
NVALT研究基金会秘书
荷兰胸科小组科学委员会副主席
EORTC转移性NSCLC系统治疗委员会主席
荷兰NSCLC、脑转移及脑膜转移指南委员会成员
参考文献：
[1] J. Yang, et al. Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant, EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. 2024 WCLC Abs PL04.10.
[2] Wang Fang, Diao Xia-Yao, Zhang Xiao, et al. Identification of genetic alterations associated with primary resistance to EGFR-TKIs in advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR sensitive mutations.[J] .Cancer Commun (Lond), 2019, 39: 7.
[3] Yu Helena A, Suzawa Ken, Jordan Emmet, et al. Concurrent Alterations in EGFR-Mutant Lung Cancers Associated with Resistance to EGFR Kinase Inhibitors and Characterization of MTOR as a Mediator of Resistance.[J] .Clin Cancer Res, 2018, 24: 3108-3118.
[4] Ma L, Song Z, Song Y, Zhang Y. MET overexpression coexisting with epidermal growth factor receptor mutation influence clinical efficacy of EGFR-tyrosine kinase inhibitors in lung adenocarcinoma patients. Transl Cancer Res 2017;6(2):409-415.
[5] Bo Mi Ku, Sungwon Park, Sehhoon Park, et al. Evaluation of MET alteration in EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients treated with EGFR tyrosine kinase inhibitor from paired biopsy: A retrospective cohort study. Precision and Future Medicine 2022; 6(4): 233-242.
[6] Lai GGY, Lim TH, Lim J, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO. 2019;37(11):876-884.
[7] Scagliotti G, Moro-Sibilot D, Kollmeier J, et al. A Randomized-Controlled Phase 2 Study of the MET Antibody Emibetuzumab in Combination with Erlotinib as First-Line Treatment for EGFR Mutation-Positive NSCLC Patients. J Thorac Oncol. 2020;15(1):80-90.
[8] P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13.
[9] K. Xiao, et al. Savolitinib Plus Osimertinib for Previously Untreated NSCLC Patients with EGFR Mutations and Met-Amplification: A Case Series. 2024 WCLC Abstract EP.12A.40.
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