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对话专家，深入解读EASD重磅研究！

整理：Nina

审核：郑佳 副研究员

2024年9月9日-9月13日，第60届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会在西班牙马德里圆满落幕。在此次盛会上，肖新华教授、张俊清教授和郑佳副研究员专家团队以简短口头报告的形式公布了2项重磅研究成果创新性地探讨了脐带血脂质图谱与儿童糖脂代谢健康之间的关联，并揭示了母代高脂饮食通过影响肠道菌群及其代谢产物影响子代胆固醇代谢的机制。在EASD现场，医学界有幸邀请到三位专家对这两项研究进行了进一步的分享和解读。

脐带血脂质组学研究：揭秘宫内发育环境与代谢紊乱的实质性联系

多哈理论认为，生命早期的环境保留会永久影响机体的健康和患病风险，即人类罹患糖尿病、高血压、肥胖等疾病的风险因素早在生命早期就已经出现。2008年，肖新华教授首次在我国人群中验证了多哈理论，找到了我国婴儿低出生体重与日后糖尿病和血糖调节受损之间的关键证据[1]。

肖新华教授告诉“医学界”：“传统上认为成年期的不健康生活方式是糖尿病的主要诱因，但现在越来越多的证据表明，生命早期的环境因素，尤其是宫内发育环境，可能对成年后糖尿病的风险有决定性影响。”多年来，肖新华教授及其研究团队一直在探索生命早期营养状态与未来代谢疾病之间的联系，并试图找到相应的生物标志物。

在EASD 2024年会上，团队发表了一项简短口头报告，揭示了脐带血中的功能脂质可介导新生儿出生体重的偏差，并且可以预测儿童的代谢状况。“脐带血是沟通母体和子代的桥梁，因此，我们猜测脐带血中或许存在着能够预测出生体重的生物标志物或者预测因子。”郑佳副研究员向“医学界”解释了该研究的切入思路。沿着这一思路，研究团队收集了不同出生体重胎儿的脐带血和胎盘组织样本，并与中科院遗传发育所合作，发现了在不同出生体重儿童的脐带血与胎盘中存在不同的脂质表达模式。

这项研究一共纳入了152对母婴的横断面脐带血与胎盘组织数据（横断面队列）和来自香港HAPO团队的50对母婴出生时的脐带血数据出生后7年的代谢指标（纵向队列）。研究结果显示，随着出生体重的增加，脐带血中特定脂质（中长链神经酰胺呈V型模式，多不饱和磷脂呈倒V型模式）表现出不同的分布模式。在正常出生体重的新生儿中，脐带血神经酰胺与脂联素水平之间存在显著相关性，表明在正常出生体重的新生儿中，脐带血神经酰胺和脂联素之间存在明显的协同调节。

“我们特别关注了神经酰胺，因为它与孕期体重增加、子代体质量指数、胎盘重量以及胰岛素敏感性等多个临床指标密切相关。”郑佳副研究员解释道：“与香港HAPO团队合作收集的数据证实了脐带血中的神经酰胺水平可以预测孩子7岁时的低密度脂蛋白胆固醇水平，这可能与成年后心血管疾病的风险有关。”

从研究结果来看，这项研究不仅揭示了早期生命过程中影响长期健康的关键因素，而且为预防和干预提供了潜在目标。张俊清教授告诉“医学界”，出生体重的异常，无论是过低还是过高，都可能预示着未来糖尿病的风险增加。他们猜测这种风险可能与孕期母亲的脂代谢变化有关，而这些变化可能通过胎盘影响儿童，换句话说，母亲的宫内营养状态可能对儿童的健康产生长远影响。这一猜测通过脐带血研究获得了证实。在EASD 2024上，北京大学第一医院内分泌科发表的另一项动物研究进一步证实了妊娠期膳食对子代代谢风险的影响。

动物研究：母亲高脂饮食加剧断奶后肝脏脂质累积

“在脐带血研究的基础上，我们想更深入地探究胎儿代谢编程的机制，所以我们构建了一个母体高脂饮食的动物模型，在孕期、孕前期和哺乳期进行高脂喂养，然后观察它对子代糖脂代谢的作用。”郑佳副研究员解释道：“以往的研究，包括我们自己中心的研究，往往将目光放在子代糖代谢问题上，真正探究胆固醇代谢的研究较少。”这项动物研究的结果也在2024年EASD大会上进行了公布。

该研究将雌性C57BL/6J小鼠随机分为高脂饮食组和对照饮食组，并在雄性后代断奶时评估脂质代谢参数。进一步对这些后代进行了肠道菌群分析和短链脂肪酸（SCFAs）的靶向代谢组学分析。研究结果显示，母亲高脂饮食导致后代出现肥胖和血脂异常，并加剧了断奶时肝脏脂质的积累。在高脂饮食组后代中，SCFAs的产生者，特别是丁酸的产生菌——厚壁菌门和Allobaculum属的丰度显著降低。此外，母亲高脂饮食显著降低了后代血清中丁酸水平，降低了肝脏中的ATP结合盒转运体G5（ABCG5）的表达，并伴随AMP激活蛋白激酶（AMPK）和组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）表达的降低。

该研究的体外实验进一步表明，丁酸能够通过AMPK-pHDAC5通路在HepG2细胞中诱导ABCG5激活并减轻脂质积累。而且，HDAC5的敲低上调了ABCG5的表达，并促进了HepG2细胞中的胆固醇排泄。这项揭示了母亲高脂饮食与后代肝脏胆固醇排泄下调之间的分子通路，即通过丁酸-AMPK-pHDAC5通路抑制断奶后代肝脏胆固醇排泄。

针对这项研究结果，张俊清教授指出，母体高热量和高脂肪的饮食可能导致肠道菌群的显著变化，这种变化有可能传递给子代，进而影响子代的脂肪酸代谢和促进肝脏脂质沉积。张俊清教授进一步展望了未来的研究方向：“这项研究提示肝脏脂质代谢的早期变化可能是日后发展为糖尿病的重要机制之一，同时也给未来的糖尿病预防提供了新的、基于亲代营养干预的思路。”

肖新华教授也谈到，目前我国乃至全世界仍面临着糖尿病的高发态势，而当前的预防措施主要针对高危人群，难以从根本上解决糖尿病的发病风险。基于脐带血研究和动物研究的结果，以及多哈理论的设想，肖新华教授认为，未来的糖尿病预防策略需要从生命的早期开始，对全生命周期进行干预，通过在各个阶段提供生活方式指导，从根本上提高人类的生活质量和健康水平。而为了实现这一目标，更需要进行生命早期危险因素的识别，深入研究早期宫内环境对子代疾病风险的影响。包括本次EASD公布的两项成果在内，肖新华教授团队已经在表观遗传学、肠道微生物、microRNA和生物节律等多个机制方面进行了研究和探讨，为生命早期干预提供了重要的理论基础。展望未来，肖新华教授预测，早期预警体系和干预体系的建设将成为研究的重点方向，这些研究的开展将进一步推动糖尿病等慢性疾病的防控工作，降低疾病风险，提升全人类的生活质量和健康水平。

小结

在本届EASD年会上，肖新华教授、张俊清教授和郑佳副研究员的研究成果再次印证了多哈理论，即生命早期的环境因素对成年后糖尿病等代谢性疾病的风险具有深远影响。本次公布的两项研究揭示了脐带血脂质组学与儿童代谢健康之间的联系，以及母体高脂饮食通过肠道菌群影响子代胆固醇代谢的机制。这些发现不仅为糖尿病的早期预防提供了新的视角，也为未来的糖尿病预防策略指明了方向，即从生命早期开始干预，通过全生命周期的管理来降低疾病风险。期待这一理念能够早日践行，以提升全人类的生活质量和健康水平！

专家简介

（以下专家顺序不分先后）

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肖新华教授 北京协和医院

  • 中国医学科学院北京协和医院主任医师、博士生导师

  • 中国医学科学院糖尿病研究中心秘书长

  • 中国研究型医院学会糖尿病学专业委会主任委员

  • 中华医学会糖尿病学分会常委兼副秘书长

  • 北京医学会糖尿病分会候任主任委员

  • 中国中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员

  • 《中华糖尿病杂志》副总编辑，Diabetes Research and Clinical Practice中文版副主编

  • 国家科技奖评审专家，国家自然基金评审专家，北京市

  • 科学技术奖励评审专家

  • 主要研究方向为糖尿病发病机制及早期防治，特殊糖代谢异常分子遗传学研究

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张俊清教授 北京大学第一医院

  • 北京大学医学部 医学博士 美国哈佛大学Joslin糖尿病中心博士后

  • 北京大学第一医院内分泌科主任医师、研究生导师

  • 中华医学会内分泌学分会常委

  • 中国医师协会内分泌代谢病学分会常委

  • 中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会常委

  • 中华预防医学会体育运动与健康分会常委

  • 北京医学会内分泌学分会副主任委员

  • 中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常委

  • 中国女医师协会糖尿病专业委员会常委兼秘书

  • 北京医师协会内分泌代谢学分会常务理事

  • 全国卫生产业企业管理协会—慢病防治分会常委

  • 北京医学奖励基金会老年医学副主任委员

  • 《中国糖尿病杂志》、《中国医学前沿杂志（电子版）》、《国际糖尿病》等杂志编委

专家简介

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郑佳副研究员 北京大学第一医院

  • 北京大学第一医院内分泌科 主治医师 助理教授 副研究员 硕士生导师

  • 博士毕业于中国医学科学院&北京协和医学院，期间赴哈佛医学院Joslin糖尿病中心联合培养1年

  • 2018年荣获“亚洲 糖尿病学会研究者奖”、2020年入选“北京市科技新星计划”、2023年入选“北京大学临床科学家培养计划”、2023年荣获“中国研究型医院学会医学科技奖二等奖”、2024年荣获“北京大学优秀青年医师奖”

  • 近5年作为项目负责人，主持国家级、省部级等科研课题10余项， 目前以第一/通讯作者发表SCI论文40余篇，参与编写英文专著两本，多次参加国际及国内学术会议交流并进行专题报告

  • 主要研究领域：糖脂代谢跨代编程的机制及早期干预研究

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参考文献：

[1]XiaoX, ZhangZX, CohenHJ, et al. Evidence of a relationship between infant birth weight and later diabetes and impaired glucose regulation in a Chinese population[J]. Diabetes Care, 2008, 31(3):483-487. DOI: 10.2337/dc07-1130

[2]J. Zheng. et al. Distinct cord blood lipid signatures and its insights into childhood metabolic health. EASD 2024.

[3]Zhang L, Zhang S, Zou W, et al. Maternal high-fat diet regulates offspring hepatic ABCG5 expression and cholesterol metabolism via the gut microbiota and its derived butyrate. Clin Sci (Lond). 2024;138(17):1039-1054. doi:10.1042/CS20240997

责任编辑｜小林

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