Cell子刊：武汉大学张楹团队利用先导编辑器进行表位精准编辑，解决CAR-T毒性难题|cell|t细胞|张楹|抗原|武汉大学|编辑器|表位

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

急性髓细胞白血病（AML）是一种恶性癌症，其特征是造血干细胞和祖细胞（HSPC）的异常分化。

T细胞是一种免疫细胞，能够识别和杀死病原体以保护宿主。癌症通常能够逃逸自身免疫系统。而嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造，从而实现对癌细胞的识别和杀伤，目前，国内外已经批准了多款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类肿瘤。

虽然CAR-T细胞可靶向攻击急性髓细胞白血病（AML）细胞，但它们通常会通过攻击表达相同抗原的正常细胞，从而引发严重的“on-target/off-tumor”毒性，导致免疫治疗失败。

2024年9月30日，武汉大学张楹团队（博士研究生纪瑞瑾和曹国华为论文第一作者）在Cell Stem Cell期刊发表了题为：Epitope prime editing shields hematopoietic cells from CD123 immunotherapy for acute myeloid leukemia 的研究论文。

该研究开发了一种基于碱基编辑器（base editor）和先导编辑器（prime editor）的抗原表位精准编辑策略，用于急性髓细胞白血病（AML）的免疫治疗。

CD123是在急性髓细胞白血病（AML）中高表达的关键靶点，但CD123也在正常细胞中广泛表达，因此，抗CD123的CAR-T细胞疗法会产生“on-target/off-tumor”毒性。

在这项最新研究中，研究团队使用碱基编辑器（base editor）和先导编辑器（prime editor）来精准编辑造血干细胞和祖细胞（HSPC）上CD123抗原表位，在维持其CD123功能和表达不变的情况下，让表位编辑后的HSPC不被CAR-T细胞识别，从而避免CAR-T细胞诱导的细胞毒性。

在确保CD123功能和表达不变的情况下，让表位编辑后的HSPCs成功避免了被CAR-T细胞识别和清除

研究结果显示，虽然碱基编辑器有效地编辑了CD123抗原表位，但会产生复杂的旁观者效应，这为临床上安全使用带来风险。为了提高编辑精度，研究团队优化了先导编辑器，将HSPC的编辑效率从5.9%提高到了78.9%，表位修饰后的HSPC细胞在保持正常分化和功能的同时能够抵抗CAR-T细胞的杀伤作用。据悉，这也是首次在HSPC中通过先导编辑器实现抗原表位的精准编辑。

此外，将碱基编辑或先导编辑的HSPC注到人源化小鼠体内后，产生了对CAR-T细胞疗法具有选择性耐药的髓系细胞，提供了通过精准基因编辑降低“on-target/off-tumor”毒性来治疗复发性AML的概念验证策略。