药物联合治疗是众多疾病的常见治疗策略，其立足点在于不同作用机制的药物叠加使用可以起到协同增效的效果。肿瘤临床上的“PD-(L)1+”模式便是一个典型的联合用药场景，K药和O药开展的联合治疗临床研究也数以千计。
联合用药方案的探索可以进一步挖掘药物的临床价值，丰富医药企业进行市场竞争的手段。诚然，药物联合治疗有着诸多预期上的优势，但在临床研究实践中还要严格考虑药物相互作用所带来的毒性、成药性和市场竞争问题，尤其是肿瘤药物联合疗法开发。因此，高效且合理的抗肿瘤联合治疗策略是每家肿瘤药物研发企业都在关心的。
在9月24日-25日举办的2024中国医药决策者峰会暨第四届医药魔方开放日上，基石药业首席医学官史青梅（主持人）、赛生药业研发总经理兼首席医学官毛力、泰格医药首席医学官兼高级副总裁陈霞和微芯生物临床开发中心负责人陈宇围绕这一话题进行了讨论，并从企业自身的视角分享了经验。
先解决“能不能？”和“凭什么？”
“如何判断能不能开发抗肿瘤联合治疗？”是首先被讨论的问题。单药必须有效是大家一致认可的首要基准。
“只有满足单药治疗有效的前提，联合治疗才有可能产生协同作用或者增效。如果是无效的药物叠加在一起，不仅可能无效还有可能增加副作用。”在肿瘤领域有着30多年实践和药物开发经验的毛力言简意赅地说明了单药疗效的重要性。
赛生药业研发总经理兼首席医学官毛力
单药成药后再开展联合治疗研究是最常见的一种情况，也是成功概率更高的选择。纳武利尤单抗和伊匹木单抗组成的“O+Y”组合能够在多种实体瘤中屡战屡胜即是建立在两个药物的成药性均高度确定的基础上。
“O+Y”组合已获批的适应症（11项）
“即使是单药的疗效数据没有那么惊艳，但只要有效，联合治疗就还有产生增益效果的可能。”史青梅退一步讲，并以KRAS G12C抑制剂格来雷塞的开发为例加以解释。在针对非小细胞肺癌（NSCLC）的II期研究中，接受格来雷塞单药治疗的患者，经确认的ORR为47.9%（56/117）。将格来雷塞与SHP2抑制剂JAB-3312组成组合后，NSCLC患者获益增加，经确认的ORR达到了70.6%（72/102）。
基石药业首席医学官史青 梅
肿瘤领域的竞争压力之大有目共睹，某些热门赛道的竞争格局可能一年之内就发生了翻天覆地的变化，这也导致了一些急功近利现象的出现，例如有些玩家会选择铤而走险，在初步确定单药有效的情况下便希望立即启动大规模临床研究。
“概念验证（POC）研究是决定成败的另一个关键步骤。” 毛力和陈宇共同指出了这种做法的重要性。
微芯生物临床开发中心负责人 陈宇
毛力进一步解释道：“很多药企在决定做联合用药研究的时候是“拍脑袋”决策，缺乏系统的POC研究数据作为支撑点。POC研究非常重要，研究得越细致（例如哪些细分患者的应答率更高），III期研究的成功率也会越高。如果前期没有进行细致的数据梳理，那么后续每一步的临床研究结果都容易出现偏差，导致组合走向失败。”
陈霞也同意这一观点。“前期研究的借鉴性有限”是陈霞在总结肿瘤联合治疗研究失败原因时提到的其中一点，“通过POC研究验证的治疗组合往往更容易在后续取得成功”。
泰格医药首席医学官兼高级副总裁陈霞
对于POC研究达到什么样的标准才有希望往前推进，陈霞给出了自己的三点经验：
1）单药治疗的客观缓解率（ORR）≥20%；
2）联合治疗相对于非联合治疗的历史反应率增幅超过20%（ORR绝对增幅≥5%）；
3）若II期临床为 随机对照试验（RCT），则其主要终点需有统计学意义（P<0.05）。
从FDA的批准数据中可以找到佐证。一组数据显示，通过和未通过POC研究验证的肿瘤治疗组合，最终获得FDA批准的比例分别为76%和15%，而未开展POC研究即推进开发的肿瘤治疗组合的失败率也很高（69%）。
联合用药搭档的选择需要科学依据支撑
当企业充分考虑各种因素并做出决策后，在开展抗肿瘤联合治疗研究时也有一些事项需要注意。
摆在面前的第一个问题是如何挑选合适的搭档？毛力的看法是机制“和谐”很重要。“就像艾滋病领域的鸡尾酒疗法，利用3-4种作用机制不同的药物同时覆盖病毒繁殖的多个环节，从而有效抑制艾滋病病毒的突变和繁殖。”毛力认为，肿瘤治疗的突破可以参考艾滋病领域的案例，从肿瘤发生、发展、逃逸等过程全方位寻找可以组合的靶点。
当下流行的“PD-(L)1+模式”中的免疫疗法叠加思路便是出于这种考虑。PD-(L)1+CTLA-4、PD-(L)1+TIGIT、PD-(L)1+LAG-3等免疫检查点组合因具备协同恢复T细胞活力从而增强抗肿瘤免疫的可能而被各大药企青睐。BMS已率先在PD-(L)1+CTLA-4方向推出首个治疗组合，并将其应用扩大至多个癌症，如非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等。PD-(L)1+CTLA-4组合成药性的确定也催动了PD-(L)1/CTLA-4双抗药物的诞生。
基于PD-(L)1的常见免疫疗法组合III期研究数量
数据来源：医药魔方TrialCube数据库
以免疫检查点的协同为突破口的PD-(L)1联用组合只是“PD-(L)1+模式”中的一个分类，与酪氨酸激酶、ADC等药物联用亦是“PD-(L)1+模式”的经典思路，尤其是PD(L)1+ADC组合。
机制的“和谐”也不仅仅局限于协同这一点，可以起到修补短板、事半功倍、多点击破效果的不同药物也可纳入考虑范畴，例如将曲拉西利与化疗药物联用可以减轻化疗引起的骨髓抑制。
无论是出于何种考虑，“一定要有科学性的依据支撑”，陈宇对此有相同的看法。一锅乱炖的组合也许说服了自己，但无法说服临床医生，也无法说服监管机构。
“有时候临床医生也会以实践经验给我们一点建议。”陈宇补充道，“西达本胺联用R-CHOP方案一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）就是研究者在经过两项IIT（研究者发起的临床研究）的验证后给我们提供的思路。微芯生物在此基础上开展了III期临床进一步验证，最终这个组合获得了国家药监局的上市许可。”
联用机制的合理性是药企开展联合治疗研究必须重视的一点，同时安全性可靠更是重中之重。毛力表示：“一般来讲，将没有获批的药物组成联合用药方案是比较有挑战性的，这种组合的毒性的不确定性较高。这种情况需要充足的POC研究数据作为支持，否则是没有办法过伦理这一关的。”陈宇对此也有补充，“如果是已经在临床上广泛使用但是还没有获批那一项适应症的情况，通常这时候药物联用的安全性已经比较靠谱，伦理委员会也会准许。”
监测市场格局变化，找好突围方向
机制科学和安全性可靠是临床开发角度的建议，现实情况往往要复杂得多，比如商业价值也是要考虑的因素。
不存在竞品时，确认疗效和安全性显著提升是药企开发抗肿瘤联合疗法时面临的最主要的挑战。存在竞品时，药企还要考虑潜在的突围路线。
联用方案和适应症的差异化开发是同类产品竞争最经典的解题思路 。在临床开发方面拥有丰富经验的陈宇对这一策略驾轻就熟。“如果已经有同类药物上市，就得找准自己的产品的目标市场，弄清楚自己的产品和竞品的区别。当然，如果已上市产品的改善空间很大，而自己的产品可以明显填补缺口，那可以不用担心。主要还是看对自己家的产品有没有信心。想要避免这个问题，就要在设计之初进行全面的考虑，包括竞品的情况、行业数据、时间代价、经费等方面都要有清晰的认知，在开发期间同样要对行业进展保持敏锐度。”
“监测竞品的动态非常关键。 ”，史青梅对此深表赞同，“这也许会关系到临床研究的成败，也会影响监管机构的决定。”一个典型的例子是，在PD-(L)1单抗已经成为各大癌种的治疗基石的当下，仍然有部分企业在临床研究中选择化疗为对照标准，“这会降低监管机构对药物疗效的认可度。”
抗肿瘤联合用药研究在具体实践上还有各种各样的难题，但无论如何，开展联合治疗研究的初衷还是应该奔着解决肿瘤患者的未满足需求。毕竟真正富有临床价值的药物组合，困难也会为之让路。
2025CHDC暨医药魔方10周年
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