每年近10%的癌症与病毒有关！这背后有何秘密？|免疫|基因改造病毒|宿主|病原体|癌症|细胞

左锟澜

世界卫生组织的数据显示，全球15.4%的癌症与感染相关，超过了任何其他单一癌症类型，这其中9.9%与病毒感染有关。2018年，全球癌症观察站（GLOBOCAN）的数据显示，感染引起癌症的年龄标准化发病率为每10万人中25例。其中，东亚的发病率最高，达到每10万人中37.9例，其次是撒哈拉以南非洲，为每10万人中33.1例。2020年2月，《Nature》发表的一篇论文将致癌病毒定义为那些能够通过直接或间接方式引起癌症的病毒，病毒感染导致的肿瘤具有以下特征：

（1）在肿瘤组织中持续存在病毒DNA；

（2）病毒基因能够促进细胞增殖；

（3）癌症细胞的恶性特性依赖于病毒基因的持续表达或其对宿主基因的修饰；

（4）流行病学研究表明，该病毒感染是导致癌症的一个重要风险因素。

已知病毒导致约15%的人类癌症病例，但它们往往被医生、疫苗制造商与制药公司和卫生政策专家所忽视。目前，国际癌症研究机构（IARC）将11种病原体认定为人类致癌物，其中幽门螺杆菌是最常见的致癌病原体；人类病毒性癌症目前归因于七种病毒：EB病毒、乙型肝炎病毒、人嗜T淋巴细胞病毒I型、人乳头瘤病毒、丙型肝炎病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒以及Merkel细胞多瘤病毒。其他相关病毒如人类免疫缺陷病毒（HIV），通常不会自行引发癌症，但由于免疫抑制，艾滋病患者患癌风险显着增加。BK多瘤病毒在泌尿生殖系统肿瘤中可能发挥作用，有案例表明，在肾移植后患者的尿路上皮癌病例中发现了该病毒的DNA被整合到癌细胞的基因组中。

图与人类癌症相关的病毒

来源：Moore PS, Chang Y. Are There More Human Cancer Viruses Left to Be Found? Annu Rev Virol. 2024 ,11(1):239-259.

病毒如何“偷偷”引发癌症？

肿瘤病毒的感染通常不会引起任何症状，并且只在少数被感染者体内可能导致肿瘤的形成。例如EB病毒（EBV）广泛感染成人，超过95%的成人都被感染，但大多数感染者不会出现任何症状，甚至不会患上与EBV相关的传染性单核细胞增多症，更不用说发展为恶性肿瘤了。即使导致肿瘤，这些病毒通常也不会通过肿瘤传播，也就是说，肿瘤的形成并不属于病毒的生命周期中的必要阶段。虽然一些病毒能够编码引起癌症的蛋白，但这并非它们的本意，这些病毒的目的是通过促使宿主细胞不断分裂来帮助自身复制。如果病毒发生特定突变，这种无序的细胞分裂则可能导致癌症，是一种意外的副作用。

此外，科学家们认为，病毒所靶向的某些细胞蛋白（比如著名的肿瘤抑制蛋白p53）可能起源于远古单细胞生物的免疫防御机制，这些机制后来演化成了现代的肿瘤抑制通路。肿瘤抑制蛋白不仅能控制癌细胞的生长，还能帮助抵抗病毒感染。当细胞感应到病毒感染时，同样的信号通路（比如pRB1、p53和RIG-I等）被激活来防御病毒，同时也能防止癌症的发生。因此，为了在宿主体内生存，病毒可能会试图抑制这些肿瘤抑制和免疫反应通路，以避免宿主细胞的早期死亡或免疫系统的激活，这些通路正是阻止癌症的关键。

图病毒对肿瘤进化随时间推移的贡献

来源：Tempera I, Lieberman P M. Oncogenic viruses as entropic drivers of cancer evolution[J]. Frontiers in virology, 2021, 1: 753366.

肿瘤病毒的另一个特点是它们能够导致长期的感染，这是通过病毒潜伏期实现的。这与急性病毒感染不同，急性感染中病毒会快速并大量复制。在潜伏期，病毒的大多数基因活动被抑制，使其逃避免疫系统的监测，同时不独立于宿主细胞的基因组进行复制。HPV18这类没有明确的潜伏期程序的病毒，可能需要通过罕见的突变整合到宿主细胞的基因组中，才能导致癌症。此外，潜伏在非分裂细胞中的病毒，如单纯疱疹病毒，会简单地关闭其复制机制；在分裂细胞中的病毒，如KSHV和EBV病毒，则需要更复杂的机制来维持潜伏。尽管目前只有疱疹病毒和逆转录病毒被正式确定具有潜伏期，但大多数持久性病毒可能都具有某种形式的潜伏生命周期。要让一个非潜伏病毒在宿主体内连续高效地复制数月甚至数年，病毒复制必须与宿主细胞的复制完美同步，否则病毒可能会被免疫系统清除，或最终会压倒宿主细胞。因此，慢性病毒感染比急性感染更有可能成为潜在的致癌因素，它们允许多种遗传和免疫风险因素在宿主体内积累，这些因素虽然不常见，但最终可能将非致癌性感染转变为癌症。

病毒引起的人类癌症的致癌机制主要包括：基因整合和表达调控、细胞信号通路操控、炎症和免疫逃逸，以及表观遗传学变化。具体来说，

人乳头瘤病毒（HPV）通过将其DNA插入宿主细胞的基因组中来扰乱细胞功能，尤其是破坏E2基因，从而去除对E6和E7致癌基因的抑制。E6基因的活动会导致细胞避免死亡并持续生长，而E7基因的作用是打破细胞周期的正常控制，使得细胞持续分裂。

乙型肝炎病毒（HBV）将DNA整合到宿主细胞的基因组中可能引起基因的不稳定和突变，增加肝细胞癌的风险。HBV编码的HBx蛋白能激活细胞内的生长信号通路，帮助病毒感染的细胞避免死亡并促进其不正常增生。

丙型肝炎病毒（HCV）感染通常导致慢性肝炎，这种持续的炎症状态促进肝细胞的不断再生和突变积累，从而增加肝细胞癌的风险。HCV的蛋白如NS5A还能干扰抑制肿瘤的p53蛋白，进一步扰乱细胞的正常功能和生长控制。

Epstein-Barr病毒（EBV）能在宿主细胞中潜伏并持续表达特定基因，如LMP1和EBNA2，这些基因激活包括NF-κB和JAK/STAT在内的信号通路，促进细胞生存和无限增生。EBV还通过其非编码RNA，如EBERs和miRNAs，干扰免疫系统的响应，帮助病毒持续存在并促进细胞癌变。

人类疱疹病毒8型（HHV-8）编码的蛋白如vGPCR和LANA激活多条信号通路，如PI3K/AKT和NF-κB，这不仅帮助病毒感染的细胞避免死亡，还促进它们的无限制增生。这些蛋白还能通过干扰免疫系统响应和细胞周期控制蛋白如p53和Rb来增强其致癌效果。

人类T细胞白血病病毒（HTLV）的蛋白质，如Tax和HBZ，通过激活NF-κB等信号通路，促进感染细胞的持续增生和存活，这是成年T细胞白血病的关键机制。这些病毒还能操纵宿主的免疫应答，使得免疫系统难以清除这些被感染的细胞。

Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）的大T和小T抗原干扰了细胞内的肿瘤抑制蛋白如p53和Rb，打乱了细胞的正常生长控制。它还通过改变DNA甲基化和组蛋白状态来调控宿主细胞的表观遗传状态，进一步促进肿瘤细胞的发展和维持。

图致癌病毒细胞转化机制

来源：Ameya, G., Birri, D. J. (2023). The molecular mechanisms of virus-induced human cancers. Microbial Pathogenesis, 183, 106292.

大数据助力，病毒线索逐渐浮现

目前，全球的科学工作者对癌症患者组织样本开展了全面基因组和全转录组分析，试图从人类细胞以及组织中存在的其他潜在致病微生物中捕获关键信息。国际癌症基因组联盟（ICGC）的“全基因组泛癌种分析项目” （PCAWG）汇总了ICGC和癌症基因组图谱（TCGA）项目生成的38种肿瘤类型的2,658种癌症的全基因组测序（WGS）数据，为系统搜索肿瘤相关病毒提供了机会。在类似的项目中，科学家们从WGS和RNA-seq数据筛选出未能充分与人类参考基因组对齐的读数，作为寻找非人类病原体序列的基础。随后应用病原体检测程序如“计算病原体序列鉴定”（CaPSID）、“病原体发现通道”（P-DiP）和“寻找病原体”（SEPATH），独立地检测和定量病毒序列。这些工具能够在数据中寻找病毒的痕迹，通过计算属水平的每百万提取读数（PMER）的病毒读数来估计病毒的相对丰度。后续的流程海包括结果验证与假阳性控制、广泛的病毒搜索与污染控制、污染分析与风险评估，进而生成几十种癌症类型的病毒关联的大型网络，以表征已知和新的病毒关联。