作者|陈学敏1，孙雪1，张俊敏1，刘思阳1，卢梦1，于凤丽2
单位|石家庄市人民医院1.检验科 ，2.血液科
指导老师|潘婧
单位|石家庄市人民医院检验科
前 言
今日和以往一样坐在电脑前认真的审阅血凝报告，突然一项参数映入眼帘“PT256.9秒”，对比历史报告“PT12.0秒”，为什么住院几天结果竟有如此大的变化，立即查看标本状态、仪器状态、联系临床、查阅相关资料，经过抽丝剥茧，终于找出了PT结果骤升的谜团----头孢哌酮钠舒巴坦钠的使用导致维生素K缺乏，从而引起依赖维生素K的凝血因子缺乏，临床医生针对病因，对症治疗，效果甚是明显。
案例经过
患者 男性 71岁 主因“腹痛伴恶心呕吐1天”于2023.7.17入院。
病例特点：1、老年男性，急性起病；2、既往有高血压病史20余年，糖尿病史7年，心肌缺血病史2年，外院小肠肿瘤切除术后1年；3、患者于1天前无明显诱因出现腹部持续性疼痛，伴恶心、呕吐，呕吐物为内容物，无反酸、烧心，无发热、黄疸、胸闷、气短等不适，为求进一步治疗，来我院就诊。4、患者自发病以来，精神差、未进食、睡眠差，小便正常，未排便，体重无明显变化。
查体：T36.4°C P72次/分R18次/分BP128/74mmHg，心肺无异常，腹软，下腹压痛，无反跳痛及肌紧张，腹部叩诊鼓音，移动性浊音阴性。
初步诊断：1.肠梗阻；2.小肠肿瘤切除术后（术后复发？局部转移？）；3.肾囊肿；4.高血压病3级（极高危）；5.2型糖尿病；6.心肌缺血；7.肝顶囊状低密度影。
完善相关检查：
常规生化：肾功能：尿素 23.7mmol/L，肌酐 427μmol/L，尿酸 524μmol/L；心肌酶：乳酸脱氢酶 266U/L，α-羟丁酸脱氢酶 214U/L，肌酸激酶 340U/L，肌酸激酶同工酶 6.31ng/mL；心肌标志物：肌红蛋白 2994.6ng/mL，高敏肌钙蛋白 0.0440ng/mL；超敏C反应蛋白 50.06mg/L；降钙素原：降钙素原测定 >100.00ng/mL。
患者不全性肠梗阻诊断明确，于7.24日全麻下行剖腹探查术，手术顺利，术后病情稳定，但患者一般基础情况差，术后4天切口处有少量渗血，考虑患者凝血功能较差，急查凝血功能结果回报：凝血酶原时间 256.9s（见下图2）；
凝血酶原时间国际标准化比值 22.43，报危急值，患者出现不明原因低凝血酶原血症，输注去白冰冻血浆补充凝血因子，并请血液内科会诊：1.凝血功能异常原因待查 ；2.余同贵科。建议：1.继续贵科原发病治疗；2.予以间断输注新鲜冰冻血浆改善凝血功能；3.间断复查凝血功能指导诊治；4.我科随诊。
图1 入院后当日检查血凝结果
图2 凝血PT、APTT明显延长
案例分析
第一部分检验案例分析：
患者因肠梗阻入院，身体情况较差，多种基础病，术前诊断明确，手术顺利，术后第四天切口处仍有少量渗血。患者在短短几日之内，为何凝血功能变化如此之大？当时我们立即开始逐一排查：
1、查看标本状态：样本无凝块、脂血、黄疸、溶血等，与抗凝剂比例合适，血浆质量好，排除采血原因；
2、查看血常规结果显示HCT稍低，不该出现APTT延长；
3、查看仪器凝固曲线：PT高值报警，无异常报警；
4、确认仪器，试剂状态，当日质控在控，且其他临床样本结果无异常；
5、复查后结果一致，检测无误，该样本确为高值。
第二部分临床案例分析：
患者老年男性，急性病程，此次因肠梗阻入院，既往身体状态较差，合并多种基础病，术前诊断明确，手术顺利，术后第四天切口处仍有少量渗血。患者入院时及发生出血后血小板未见异常，故可除外血小板减少所致。该患者出现凝血功能障碍，PT、APTT异常的原因可能有以下几种情况：
1、是否为先天性凝血因子缺乏？
回顾病例，患者入院前查血常规及凝血功能示PT、APTT未见明显异常，基本可排除先天性凝血因子缺乏可能；
2、患者是否在服用抗凝药比如华法林等？
追问患者既往及目前未有服用抗凝药，又与临床医生沟通证实并未使用抗凝药物，因此基本排除抗凝药服用过量；
3、DIC？
存在可能引起DIC的疾病，FIB下降、D-Dimer升高、外周血存在破碎红细胞，该患者虽有FDP和D-二聚体有明显升高，但尚无可出现DIC的基础疾病，FIB和PLT无消耗性下降，故实验室检查不支持DIC诊断；
4、肝病？
肝脏可合成大部分凝血因子，抗凝血因子以及纤溶物质，肝病患者可因凝血因子合成障碍，导PT、APTT、TT延长，D-Dimer升高，FIB下降，导致出血，此患者肝功基本正常，故而可除外；
5、维生素K缺乏？
除外上述因素后，结合患者入院后因重症感染应用头胞哌酮舒巴坦抗感染治疗，不除外广谱抗生素所致的肠道菌群失调，内源性维生素K合成减少，导致维生素K缺乏引起的凝血功能异常。
第一时间与临床联系沟通，将患者可能是“由于维生素K缺乏导致凝血功能异常”的想法告诉了主治医生，并建议肌注维生素K1。随后临床给予患者肌注维生素K1，并同时申请输注血浆。
7月31日复查凝血四项基本恢复了正常，PT降为12.8秒，这也验证了我们关于维生素K缺乏的推断。患者切口愈合良好，切口处敷料干洁无渗出，一直到8月5日出院多次监测凝血功能，均未出现凝血功能异常。患者7月17日入院凝血四项结果正常，住院十几天后，又是什么原因导致维生素K的突然缺乏呢？
最终我们通过查阅患者电子病历，再次与临床医生联系沟通，讨论分析后发现该患者因感染较重，患者于入院第三天开始应用头孢哌酮钠舒巴坦进行抗感染治疗，应该是因抗生素使用引起维生素K缺乏导致患者发生获得性维生素K缺乏症。谜团终于解开！
知识拓展
成人获得性维生素K缺乏症是一种凝血机制障碍性疾病，临床表现可为多部位出血，部分患者症状重，发展快，早期易被漏诊、误诊。维生素K是具有叶绿醌生物活性的一类物质，主要来源于绿色蔬菜水果，人体内储存的维生素K可维持1周左右。
临床上获得性维生素K缺乏症多见于新生儿和婴幼儿，成人发病率相对较低，引起本病的常见原因有以下几种：
1、摄入不足，如新生儿或长期禁食或限制食物种类，肠道病变，胆道阻塞，小肠切除，慢性腹泻导致吸收不良等；
2、长期应用广谱抗生素，抑制或杀灭肠道菌群，导致内源性合成减少；
3、影响维生素K代谢利用：双香豆素类（华法林），杀鼠剂。维生素K依赖凝血因子的谷氨酸残基γ羧基化需要肝细胞微粒体羧化酶，而该酶需要还原型维生素K作为其辅因子，同时维生素K的循环利用需要维生素K氧化还原酶，而华法林通过抑制该氧化还原酶阻断了维生素K的循环利用，从而干扰维生素K依赖凝血因子的合成[3-4]。
4、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ均为依赖维生素K依赖性凝血因子，其共同特点是分子结构中含有数量不等的γ-羧基谷氨酸残基，这些残基在肝细胞内的生物合成依赖维生素K的介导。当发生维生素K缺乏时，凝血因子合成受阻，导致凝血功能出现异常。
5、检索文献发现1987年就有文献[1]报道，头孢哌酮钠舒巴坦引起低凝血酶原血症的案例，其引起维生素K缺乏的原理[2]可能与头孢哌酮的N-甲基硫化四氮唑( NMTT)结构有关，具体作用机制为：一方面NMTT基团在体内代谢会消耗维生素K，另一方面头孢哌酮主要经胆汁排泄，在胆汁中的浓度较高，肠道正常菌群受到抑制，使得肠内菌群紊乱，影响维生素K的合成。
案例总结
成人获得性维生素K缺乏症在临床中发病率较低，容易被忽视，与头孢哌酮舒巴坦类似的药物还有如头孢孟多，头孢美唑等[5-6]，在临床上使用过程中一定要注意持续监测凝血功能[7-8]，尤其是合并多项基础病的危重症患者或者禁食的患者以及老年患者容易发生维生素K缺乏。
作为检验工作者的我们，在实际工作中遇到异常的结果，需要我们具有敏锐的洞察力，善于综合分析患者各项检测结果，敢于走出实验室走进临床，勇于与临床医生沟通交流，为临床诊断和治疗提供强有力的保障，同时在不断地与临床医生沟通学习的过程中，培养临床意识，临床思维，让我们的检验更加准确，高效！更有价值！
专家点评
点评专家：宋国威 主任技师 石家庄市人民医院检验科主任
本案例中，老年男性患者肠梗阻术后出现血性引流物，继而发现PT检测结果较术前明显延长，此时患者已使用广谱抗生素7天，逐步排查可能存在的原因，结合临床信息与用药史判断为继发性维生素K缺乏。遂积极与临床沟通，之后患者补充维生素K1，PT很快恢复正常，本案例真实，资料详尽，分析问题思路清晰，与临床沟通过程有的放矢，体现了实验诊断的价值。
参考文献
[1]Rudolph J, David Green, John P. Hypoprothrombinaemia associated with cefoperazone therapy [J]. Southern Medical Journal, 1987, 80(11):1360-1362.
[2]Strom BL, Schinnar R, Gibson GA, et al. Risk of bleeding and hypoprothrombinaemia associated with NMTT side chainantibiotics:using.
[3]秦云.《31例成人获得性维生素K缺乏症临床分析》.内科急危重症杂志. 2014年20卷4期 260-261，267页.
[4]范臻佳，刘禹.《华法林抗凝治疗患者维生素K依赖性凝血因子、 蛋白C及蛋白S活性改变的分析》.诊断学理论与实践. 2022年第21卷第3期362-366.
[5]翟宇，杨劲.《饮食维生素K对华法林抗凝稳定性的影响》.中国临床药理学与治疗学，2020，25 (6) :709-715.
[6]倪威.《头孢哌酮钠舒巴坦钠致儿童急性溶血的临床分析》.北方药学.2022年第19卷第1期118-120.124页.
[7]王宇，丁宁.《单用头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的临床分析及对策》.临床和实验医学杂志. 2015年第14卷第16期1397-1399.
[8]朱丹，李军石，张小君.《维生素K缺乏症31例临床分析》.中国民康医学.第23卷下半月第4期433.
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说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。
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编辑：李玲 审校：陈雪礼
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