肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，作为一种创新的细胞免疫疗法，正在逐步改变癌症治疗的格局。自其诞生以来，TIL疗法经历了从理论探索到临床试验，再到商业化应用的长足发展。
自愈十二年
1968年，美国国立癌症研究院（National Cancer Institute，简称NCI）迎来了一名年轻的住院医师——Steven Rosenberg。
有一天，Steven在门诊中遇到了一名十分罕见的病例。病人因右上腹部疼痛难忍前来就医，Steven初步诊断为急性胆囊炎，并决定进行胆囊切除术。
在无影灯下，手术台上，患者腹部一道巨大的手术疤痕被Steven尽收眼底。
术后，Steven询问患者是否曾接受过大型手术，得到的答案却让他大吃一惊——接受过，而且不是一般的大：患者曾在12年前因胆囊癌接受过手术。
胆囊癌是一种极具侵袭性的癌症，Steven难以置信患者竟然能存活如此长的时间。
为了解开这个谜团，Steven调阅了患者的就诊记录，发现当年的手术记录中明确写着，虽然主刀医生切除了部分大肿瘤，但对小的转移灶无能为力，只能进行姑息治疗。术后，医生建议患者出院回家，与家人共度最后的时光。
令人惊讶的是，这位患者在术后三个月回到医院复诊，并且一年后竟然回到了工作岗位，肿瘤在未经其他治疗的情况下竟然消失了。
这个案例深深触动了Steven，他开始思考：究竟是什么激发了体内的自愈机制？他猜测患者的血液中可能存在某种能够抵抗肿瘤的因子。
为了验证这一设想，Steven在医院中找到了一位与自愈患者血型一致、肿瘤类型相同的患者，并尝试将自愈患者的外周血回输到这名患者体内。
但奇迹并没有发生，新患者的病情迅速恶化并去世。但这次失败并没有让老罗气馁，反而激发了他对肿瘤和免疫学的浓厚兴趣。
漫漫探索路
经过这次事件，老罗坚信体内的免疫系统某些免疫细胞可以对抗肿瘤。
他回想起早在1922年，Mac Carty就曾推测淋巴细胞浸润到肿瘤组织内是体内免疫系统抵抗肿瘤的一种现象，并提出了TIL（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是一种高效抗癌的免疫效应细胞。
受此启发，老罗开始了一系列匪夷所思的实验。
当时有研究表明，将某些肿瘤抗原输注到猪和兔子体内可以引发动物的免疫反应。老罗尝试将猪的淋巴细胞输注到病人体内，但遗憾的是，这些临床实验都没有成功。
时间转眼到了1972年，老罗依然没有头绪。所幸那一年，美国Robert Gallo实验室的发现为他的研究带来了转机。
他们发现白介素-2（即IL-2）可以在体外刺激T细胞的增殖。老罗希望能将这项发现应用到肿瘤的治疗中，通过体外扩增T细胞后回输到病人体内。
故事的转折没有这么快来临，尽管他尝试了多种方法，无论是将IL-2培养过的T细胞还是直接回输IL-2，都没有取得预期的疗效。
更糟糕的是，IL-2的毒性出乎意料地大，几乎每位接受治疗的病人都出现了严重的副作用。
就这样，时间一晃到了1984年，距离那个自愈的案例已经过去了16年，老罗也从一名住院医师成长为外科主任医师，而十几年来参与他临床实验的66名患者无一成功的事实几乎让老罗心灰意冷。
就在这一年，曙光终于出现了。
1984年末，参与他试验的第67名患者——名叫Linda Taylor的海军军官，成为第一个同时接受T细胞回输和IL-2输注的患者，并且神奇地治愈了！
第一个被初代TIL治愈的病人生存期突破30年
（注：左侧为老罗，右侧为Linda Taylor
Linda Taylor不仅是第一个成功的患者，也是第一个长期存活的患者。
这一成功案例坚定了Rosenberg的理念：身体里确实有能战胜癌细胞的免疫细胞。随后，他用这种方法（同时回输TIL和IL-2）治愈了越来越多的临床实验患者。
为此，老罗被美国NCI的同事亲切地称为“Stevie Wonder！”，这可以说是免疫治疗史上的第一缕光！随后，众多T细胞疗法（包括TIL、CAR-T等）正式拉开了序幕。
爆发式发展
成功应用
1988年，Rosenberg /NCI在NEJM首次报道应用TIL治疗黑色素瘤病人。
结果显示，该疗法在60%的患者中达到了客观缓解率（ORR），标志着TIL疗法在实体瘤治疗中的巨大潜力。此后，Rosenberg博士团队不断优化TIL疗法，开发了“Young TIL”方法，显著提高了TIL的产生效率和体内存活率。
关键临床试验与监管批准
进入21世纪，TIL疗法的临床试验在全球范围内迅速展开。
2019年，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的TIL疗法LN-145（商品名Amtagvi）突破性疗法认定，用于治疗复发或转移性宫颈癌。这一认定标志着TIL疗法在监管层面的重要突破。
2024年2月16日，FDA加速批准了Iovance的TIL疗法lifileucel上市，用于治疗无法通过手术切除或已扩散到身体其他部位的黑色素瘤患者，其定价51.5万美金（约合人民币370万），是全球首款获批上市的TIL细胞疗法，也是全球首款获批的实体瘤细胞疗法。
这一药物的上市，成为了TIL疗法发展历程中的里程碑事件。
TIL疗法
说了这么多TIL疗法的诞生故事，那么，TIL疗法到底是什么呢？
其实际上是一种基于肿瘤浸润淋巴细胞的T细胞疗法。根据美国NCI的官方定义，TIL疗法是使用在肿瘤组织中发现的被称之为肿瘤浸润淋巴细胞的T细胞进行治疗。
这些淋巴细胞已经在肿瘤组织内或与肿瘤组织相邻近，展示出有能力识别肿瘤组织细胞。
但是，由于这种肿瘤组织里的淋巴细胞数量太少，不足以对抗乃至杀死大量增殖的肿瘤细胞，或者克服肿瘤组织释放的免疫系统抑制信号。
因此，TIL疗法的核心，其实就是通过体外大规模扩增这些淋巴细胞，然后回输到患者体内，帮助身体免疫系统更好地对抗肿瘤组织。
随着基因编辑技术的精进，科学家们正探索通过精准编辑TIL细胞的基因，增强其对抗肿瘤的能力，同时优化其制备流程，以期实现更高效、更低成本的个性化治疗。
这一系列的创新不仅让TIL疗法在黑色素瘤、宫颈癌等传统优势领域持续发光发热，更逐步向乳腺癌、结直肠癌等更广泛的实体瘤类型迈进，为更多患者带来生命的曙光。
未来，TIL疗法的临床应用将更加灵活多样，简化治疗流程，减少副作用，提高患者的生活质量，成为癌症治疗中的一股不可忽视的力量。
写在文末
总体而言，TIL疗法正处于一个充满挑战与机遇并存的关键时期。
但前行的道路绝不会是一路坦途。如何在保证TIL疗法疗效的同时，进一步降低治疗成本，提高可及性，仍是摆在科研人员与医疗机构面前的重要课题。
此外，如何精准筛选适合TIL疗法的患者群体，优化治疗方案，也是未来需要深入探索的方向。
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