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儿童呼吸免疫新篇章，免疫调节剂合理使用专家共识引领临床实践新方向。
处于动态发育中的儿童，呼吸系统解剖、生理和免疫功能与成人存在差异，导致儿童更易罹患呼吸系统疾病，疾病负担沉重、临床诊治面临更多压力与挑战。免疫调节剂作为一类能够调节免疫功能的药物，在儿童呼吸系统疾病中显示出潜在的治疗价值。然而研究发现，在儿童哮喘、反复呼吸道感染（RRTIs）、肺炎、慢性鼻窦炎（CRS）和变应性鼻炎（AR）等疾病的管理和治疗中，由于免疫调节剂种类繁多、作用机制复杂，其使用存在诸多挑战和不足。
针对目前情况，11月27日发布的《儿童常见呼吸系统疾病免疫调节剂合理使用专家共识(2024年版）》（以下简称“共识”）[1]带来了6条共识意见，旨在规范儿童免疫调节剂的使用，提高治疗的连续性、预防短期内急性加重事件再发，并改善长期预后，为临床医生提供科学、合理的用药指导。本文现撷取精华，以飨读者。
共识亮点
➤多学科专家合作：由中华医学会儿科学分会临床药理学组牵头，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心具体组织，联合《中国实用儿科杂志》编辑委员会，组织儿童呼吸、免疫、感染、变态反应、耳鼻咽喉等专业24位多学科的临床专家制定，确保了共识的全面性和权威性。
➤循证医学依据：共识基于临床实践和循证医学证据，系统总结了常用免疫调节剂的作用机制、在儿童常见呼吸系统疾病中的临床使用证据及用法用量等。
➤针对性强：专门针对儿童这一特殊群体，考虑到儿童在生长发育过程中免疫系统的特点，为儿科医生提供了针对性的指导。
➤提出6点意见：针对儿童哮喘、RRTIs、肺炎、CRS和AR等疾病，提出了6条共识意见，旨在引导儿科医生科学合理地使用免疫调节剂。
➤关注免疫调节剂的合理使用：强调了免疫调节剂在儿童呼吸系统疾病防治中的重要性，并提出了合理使用的指导性建议，有助于提高治疗效果和安全性。
6条共识意见，共同推动儿童免疫调节剂使用规范化
该共识基于最新的临床研究数据和指南推荐意见，由儿童呼吸、免疫、感染、变态反应、耳鼻咽喉等专业多学科临床专家反复切磋达成，提出了6条共识意见（表1），可供临床实践参考。这些推荐意见涵盖了免疫调节剂在儿童哮喘、RRTIs、肺炎、CRS和AR等疾病中的应用，旨在引导临床医生科学合理地使用免疫调节剂。
表1 儿童常见呼吸系统疾病免疫调节剂合理使用共识意见
夯实基础，正确认识儿童免疫调节剂
免疫系统具有免疫防御、免疫自稳、免疫监视的作用，是机体执行免疫应答等免疫功能的重要系统。其中，免疫调节剂种类繁多（表2），并通过调节免疫细胞的活性、影响信号传导或改变免疫反应的平衡，在免疫系统的不同环节发挥调控作用。共识中，专家组从免疫调节剂影响免疫细胞发育、天然免疫或获得性免疫的视角总结了目前已报道的抗感染、促进免疫平衡的调控机制。
表2 免疫调节剂种类
聚焦免疫调节剂，洞见儿童呼吸系统疾病优化管理策略
免疫调节剂在儿童呼吸系统疾病管理中的作用不容忽视。共识针对儿童哮喘、RRTIs、肺炎、CRS和AR等疾病，提出了具体的应用建议和共识意见，为临床实践提供了明确的指导，有助于提高治疗效果和患者生活质量。
表3 共识推荐的免疫调节剂在不同疾病中的应用
（一）免疫调节剂在儿童哮喘中的应用建议
目前认为免疫机制、神经调节机制和遗传机制等共同参与了哮喘气道炎症的启动、慢性炎症的持续和气道的重塑。哮喘治疗目标不仅限于尽快控制哮喘急性发作，还应预防和减少反复发作，达到并维持最佳控制状态。呼吸道感染尤其是病毒性感染是引起哮喘发作的常见原因，已有文献报道免疫调节剂在哮喘患儿中使用的临床实践。
共识意见1：哮喘患儿补充维生素D至血清25(OH)D水平≥40ng/mL可能降低其急性发作的风险。
维生素D是一种具有多种生物学效应的脂溶性类固醇激素。一项纳入近2000名哮喘患儿相关研究表明：补充维生素D可能降低哮喘急性发作的风险，建议补充维生素D使血清25（OH）D水平≥40ng/ml。但目前总体缺乏高质量临床研究佐证其疗效，维生素D在哮喘中的免疫调节作用尚待进一步研究。
共识意见2：RRTIs诱发哮喘急性发作者建议合理使用细菌溶解产物以期减少哮喘急性发作。
细菌溶解产物由8种常见呼吸道感染细菌的冻干溶解物组成，去除了细菌中的有害成分脂多糖，保留了免疫活性物质，能够模拟病原体的刺激，诱导固有免疫系统产生训练免疫，促进免疫细胞的活化和增殖，从而加强免疫记忆及功能，提高机体对病原体的识别和清除能力，提高机体的非特异性保护作用[2]。研究表明细菌溶解产物具有良好的安全性，可减少因RRTIs诱发的学龄前哮喘患儿喘息发作，也可减轻学龄期儿童的哮喘症状。建议6个月-12岁儿童：每日空腹口服3.5mg，每月连用10d，连续使用3个月为1个疗程。12岁以上青少年：每日空腹口服7.0g，每月连用10天，连续使用3个月为一疗程。
（二）免疫调节剂在RRTIs患儿中的应用建议
RRTIs是儿童常见的临床现象，常见于低龄儿童，指1年内发生呼吸道感染次数频繁、超出正常范围的上、下呼吸道感染。多数RRTIs患儿是由于免疫系统发育不成熟导致呼吸道感染易感性增加。RRTIs的感染间歇期应注意去除或回避潜在危险因素，加强随访、宣教和管理，适当使用免疫调节剂。
共识意见3：儿童RRTIs的间歇期推荐合理使用免疫调节剂如细菌溶解产物、匹多莫德、转移因子、脾氨肽等辅助治疗，以期减少RRTIs的发生次数和严重程度。
使用细菌溶解产物可降低呼吸道感染发生率，缩短抗生素治疗时间。对儿童RRTIs有一定预防作用。因其长期疗效和良好的安全性，可作为预防儿童呼吸道感染的选择性治疗药物，建议在呼吸道感染易感儿童（年龄≥6月龄）和复发高风险儿童使用，可预防RRTIs发作。
匹多莫德是一种人工合成的二肽类药物，而转移因子和脾氨肽提取自健康动物的新鲜脾脏，呈多肽及核苷酸类的复合物，是中国原研的一种免疫调节剂，两者可能对治疗RRTIs有一定疗效。但因现有研究证据质量、数量有限，因此需谨慎评估其在RRTIs预防中的疗效，尚需更多高质量临床研究提供佐证。
（三）免疫调节剂在儿童肺炎中的应用建议
儿童肺炎主要治疗原则是改善通气、控制感染及炎症、对症治疗、防治并发症。免疫调节剂在肺炎的使用已有文献报道。
共识意见4：CAP重症病例使用静脉用丙种球蛋白、大环内酯类药物及维生素D辅助治疗尚无儿童患者高质量RCT研究佐证其确切疗效及安全性。
有学者发现流感患者恢复期血浆制备的超免疫静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）可改善重症流感患者的预后。一项纳入44项单中心小样本观察性研究，其中22项研究共纳入1807例患者，分析提示加用常规剂量IVIG(400-600mg/kg.次）辅助治疗重症肺炎组疗效优于未加用组。但也有系统评价提示在成人患者中使用恢复期血浆制备的超免疫IVIG并不能降低重症流感死亡率。
此外，根据现有证据，大环内酯类药物作为免疫调节剂辅助治疗CAP的疗效尚不明确，缺乏儿童高质量RCT研究。还有系统评价纳入7项RCT共1601名儿童，发现口服维生素D作为五岁以下儿童急性肺炎辅助治疗的疗效尚不明确。
（四）免疫调节剂在CRS中的应用建议
CRS是鼻窦黏膜的慢性炎性疾病，病程超过12周。CRS是一种高度异质性疾病，其发病与解剖结构、遗传及环境等多种因素有关。多种结构细胞、免疫细胞和炎性介质参与CRS发病。CRS的免疫病理学特点可影响疾病的临床表型、治疗反应和预后。临床免疫调节剂能够缓解鼻部炎症疾病症状、减少复发及局部糖皮质激素用量。
共识意见5：建议细菌溶解产物可以用于CRS的预防和辅助治疗。
在一项多中心、安慰剂对照、双盲研究中，细菌溶解产物在治疗和预防成人CRS方面的疗效被证实。此外，另外两项分别纳入51名4-12岁儿童的双盲临床试验，和纳入93名4-12岁儿童的RCT都证实细菌溶解产物是儿童鼻窦炎的有效治疗及预防方法，其可有效降低鼻窦炎发作的频率以及改善鼻部症状。
然而由于证据有限，欧洲《鼻-鼻窦炎诊治意见（EPOS）2020》并未明确建议细菌溶解产物用于CRS的治疗，指出尚需进行更长时间的大型研究，并进行适当的患者特征分析和疗效评估。在最新《免疫调节剂治疗鼻部炎症性疾病专家共识（2023，深圳）》中，细菌溶解产物被推荐用于CRS患者的预防和辅助治疗。儿童鼻窦炎缓解期使用细菌溶解产物的建议用法为：3 岁以上儿童：每日空腹服 3.5mg 或 7mg（依据年龄大小而选择），每月连用 10 天，连续使用 3 个月为一疗程。
（五）免疫调节剂在AR中的应用建议
AR是特应性个体暴露于过敏原（变应原）后主要由免疫球蛋白E（IgE）所介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。儿童与成人AR发病的免疫病理学机制基本相同，主要是吸入过敏原在鼻腔黏膜局部引发的由IgE介导的I型变态反应。AR发病涉及遗传、免疫调节、炎症介质、环境因素以及营养状况等多因素，目前广泛接受的是AR以Th2细胞反应为主，发生机制呈Thl/Th2Thl7/Teg细胞免疫模式。AR的治疗策略包括环境控制、药物治疗、免疫治疗和健康教育，可概括地形容为“防治结合，四位一体”。免疫调节剂为AR治疗提供了新的方法。
共识意见6：建议细菌溶解产物用于AR的辅助治疗。
两项RCT研究提示细菌溶解产物对缓解AR症状具有显著和持续的疗效，其中一项RCT研究纳入70名5-17岁患儿，另一项RCT研究纳入60名成人中度到重度的常年性AR患者。也有文献报道了维生素D可辅助治疗存在维生素D缺乏的AR，卡介苗多糖核酸可用于AR的预防和辅助治疗，但均未用于儿童人群。
最后，共识再次强调了免疫调节剂在儿科临床中的潜力，同时指出了当前研究的不足，呼吁进行更多大样本、多中心的RCT研究，以明确免疫调节剂的作用机制和临床疗效。
小结
共识的发布为儿科医生提供了一个关于免疫调节剂使用的科学框架，强调了个体化治疗的重要性，并指出了未来研究的方向。我们共同期待共识的落地与推广，使得儿童呼吸系统疾病的临床管理更加科学、规范、有效，更多患儿的预后和生活质量得到进一步改善。
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参考文献：
[1]儿童常见呼吸系统疾病免疫调节剂合理使用专家共识(2024年版).
[2]韩鹏, 申昆玲. 训练免疫及其对儿童健康的影响 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2024, 39(2) : 81-84.
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