量化617,462种人类微蛋白必需性，北大LLM蛋白质综合预测与分析|序列|微蛋白|必需性|细胞系|蛋白质

编辑 | 萝卜皮

人类必需蛋白（HEP）对于个体的生存和发育必不可少。然而，鉴定 HEP 的实验方法通常成本高昂、耗时费力。

此外，现有的计算方法仅在细胞系水平上预测 HEP，但 HEP 在活体人类、细胞系和动物模型中有所不同。

在这里，北京大学的研究团队通过微调预训练的蛋白质语言模型，开发了一个基于序列的深度学习模型，即蛋白质重要性计算器 (PIC，Protein Importance Calculator)。

PIC 不仅大大优于现有的预测 HEP 方法，而且还提供了跨人类、细胞系和小鼠三个层面的全面预测结果。

此外，团队定义了源自 PIC 的蛋白质必需评分，以量化人类蛋白质的必需性，并通过一系列生物学分析验证其有效性。他们还通过识别乳腺癌的潜在预后生物标志物和量化617,462 种人类微蛋白的必需性，来证明蛋白质必需评分的生物医学价值。

该研究以「Comprehensive prediction and analysis of human protein essentiality based on a pretrained large language model」为题，于 2024 年 11 月 27 日发布在《Nature Computational Science》。

必需蛋白由必需基因编码，对生物体的生存至关重要，通常参与基本的生物过程。因此，从人类蛋白质组中识别必需蛋白对于疾病的预防、诊断和治疗至关重要。然而，没有一种蛋白质是绝对必需的；只有功能才是绝对必需的。

人类蛋白质的必要性取决于环境，与细胞类型和生理阶段密切相关。此外，人类必需蛋白质在活体人类、人类细胞系和动物模型中存在很大差异。

为了全面系统地评估人类蛋白质的必要性，北京大学的研究人员提出了一种基于深度学习的方法—— PIC；通过微调 PLM，与现有方法相比，该方法在人类蛋白质必要性预测任务上取得了最先进的性能。

PIC 模型概述

PIC 是一系列用于全面预测人类必需蛋白质的深度学习模型，包括三个不同级别的共 325 个 PIC 模型：一个用于人类水平的模型（PIC-human），一个用于小鼠水平的模型（PIC-mouse）和 323 个用于细胞系水平的模型（PIC-cell）。

蛋白质必需性数据分别从 gnomAD、OGEE-MGI 和 Project Score数据库收集，以训练 PIC-human、PIC-mouse 和 PIC-cell（图 1a）。

图 1：整体工作流程。（来源：论文）

所有 PIC 模型都具有相同的架构，包括三个主要模块：嵌入、注意和预测（图 1b）。

对于 323 个细胞级 PIC 模型，研究人员在集成学习框架中使用软投票策略来汇总 323 个细胞级 PIC 模型的预测结果，从而得到高性能的 PIC 细胞模型。

此外，团队还利用集成学习开发了 28 个疾病级 PIC 模型和 19 个组织级 PIC 模型，能够预测人类蛋白质在特定疾病或组织中的必要性。

为了优化 PIC 模型架构，他们进行了一系列消融研究和超参数优化实验。结果促使研究人员选择具有 6.5 亿个参数的 ESM-2 模型进行蛋白质序列特征提取，应用平均池化方法生成完整蛋白质序列的表示（图 2）。

图 2：PIC 模型的消融研究。（来源：论文）

PIC 模型的整体性能

研究人员使用准确度、召回率、精确度、F1 分数、AUROC（area under the receiver operating characteristic curve）和 AUPRC（area under the precision-recall curve）等指标评估了 PIC 模型在各自独立测试数据集上的性能。

PIC-human 的 AUROC 最高，为 0.9132，其次是 PIC-mouse，AUROC 为 0.8736。

KYSE-70 细胞级模型的 AUROC（0.8579）是 323 个细胞级 PIC 模型的中位数，被选为代表 PIC 细胞模型的平均性能（图 3a）。