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热适应是一种适应性过程，它能提升生理机能，并有助于在环境温度不断升高的情况下维持生存，但其背后的机制尚不清楚。

基于此，2024年12月9日德国海德堡大学药理学研究所Jan Siemens研究团队在Nature neuroscience杂志发表文章“Thermally induced neuronal plasticity in the hypothalamus mediates heat tolerance”，揭示了下丘脑中由热诱导的神经可塑性介导了热耐受性。

在这里，作者鉴定了小鼠下丘脑视前区（POA）中的一组离散的神经元，它们在热适应过程中的活动逐渐增加，这是小鼠变得耐热所必需的特性。在未经过热适应的小鼠中，通过外侧臂旁核（parabrachial nucleus）的外周热感受路径激活POA神经元，介导急性热防御反应。研究表明，POA中的一组特定神经元在长期热暴露后获得了细胞自主的热敏感性，这一变化独立于外周热感受输入，并通过增加钠泄漏电流和利用NaV1.3通道来实现。这种神经元可塑性不仅揭示了热适应的重要机制，也为理解生物体如何应对环境温度变化提供了新的视角。这一发现强调了神经系统在面对持续高温时的适应能力和灵活性。

图一 热适应增加了VMPOLepR神经元的温暖敏感性持续动作电位发放

急性暴露于高温环境会激活一部分下丘脑腹内侧视前区（VMPO）神经元表达活动标记物cFos。为了评估长时间暴露于温暖或高温环境（36°C）是否会改变VMPOWRN神经元的活动，通过将FosTRAP2小鼠暴露于36°C环境4或8小时的热耐受性测试来捕获VMPOWRN神经元。通过FosTRAP2小鼠（FosTRAP2;HTB）控制下的nGFP表达可视化的“温暖-TRAPped”神经元模式，重现了先前VMPOWRN神经元的cFos表达模式，证明了FosTRAP2;HTB小鼠永久标记温暖响应神经元（WRNs）。此外，随着更长时间的热暴露，越来越多的神经元被招募进入前扣带网络。接下来，将FosTRAP2;HTB动物温暖-TRAPped4或8小时，随后在36°C环境中适应≥4周，这是啮齿动物达到完全热适应所需的时间。最后，作者制备了急性脑片进行电生理记录，长期TRAPped神经元在FosTRAP2;HTB小鼠适应后显示出增加的持续活动。VMPOLepR和VMPOPacap神经元可以在化学遗传和光遗传激活时驱动热量丢失反应，与热暴露期间的体温调节作用一致。

接下来探究VMPOLepR和/或VMPOPacap神经元是否也会在长期热适应时改变它们的活动模式，发现VMPOPacap和VMPOLepR神经元在长期热适应时增加了AP发放。持续活动是所谓的温暖敏感神经元的特征，它们在核心温度增加时增加活动，可能为了启动适当的热量丢失反应。综上所述，发现在VMPO中表达LepR基因可以限定一群热适应激活的神经元，其中大多数VMPOLepR神经元获得了温暖敏感的起搏器活动。接下来评估热适应是否也诱导VMPOLepR神经元在体内的活动变化。为此，将GCaMP6f注射到LepR-Cre小鼠的VMPO中，分别在热适应前后在自由活动的小鼠中进行了Miniscope成像。热适应增加了VMPOLepR神经元的热响应性。不仅发现更多的VMPOLepR神经元在适应后对热有反应，而且神经元的反应也更强。

图二 VMPOLepR神经元活动增强介导耐热性

VMPOLepR神经元的热适应诱导活动增加首次在体外于热适应4天后可被检测到，并且随着时间的推移进一步增加，直到大约4周的适应后达到最大值；达到完全热适应状态所需的时间框架与啮齿动物相似，导致它们增加的热耐受性。当完全适应的小鼠被放回23°C的环境温度时，VMPOLepR神经元的动作电位发放在7天内回落到基线水平。然而，存在一种“适应记忆”：在23°C的去适应阶段7天后，当动物再次被放置在36°C环境仅2天时，VMPOLepR神经元中的高AP发放率迅速被检索回来，与首次经历2天适应期的未适应小鼠相比，AP发放率显著更高，这些适应在经过初始适应后也能迅速被回忆起来。

图三 光遗传学调节VMPOLepR神经元诱导热耐受性

作者想知道是否可以通过在没有升温刺激的情况下持续、长期激活VMPOLepR神经元来模拟这一过程。利用化学遗传学方法刺激VMPOLepR神经元会引发明显的体温过低现象，推测是由于急剧触发了过度的神经元激活所致，这或许也能解释为何在热适应5天后耐热能力会出现初期下降。为更精准地控制VMPOLepR神经元的放电频率，在LepR-Cre动物的POA表达Cre依赖的ChR2进行长期光遗传学刺激。以1Hz的低刺激频率对VMPOLepR神经元进行光刺激，虽也会引发体温过低，但程度比化学遗传学刺激要低；对未表达ChR2的对照小鼠进行光刺激，对核心体温没有可测量到的影响，说明光诱导产生的热量极小，不会影响这个对温度敏感的脑区。与化学遗传学条件化类似，连续进行3天（短时间则不行）的光刺激，同样能提高耐热性，并增强热耐力测试中的表现。这些数据共同表明，VMPOLepR神经元活动的长期增加能够推动耐热性的表达；在正常环境温度下人工激活神经元所诱导的体温过低现象，可能会对耐热性的获得产生影响；由于化学遗传学条件化引发的体温过低现象更明显，且获得耐热性所需时间更长，所以体温过低有可能减缓耐热性建立的进程。

热刺激通过臂旁热传入通路（外侧臂旁核，LPBN）抵达POA的体温调节神经元。持续、长期的热暴露会触发一种适应性过程，该过程能使表达LepR的视前区神经元转变为具有紧张性活动以及对温度敏感的状态。这种部分由电压门控钠通道的活动所介导的细胞可塑性形式，可提高小鼠的耐热性，从而保护小鼠免受炎热环境带来的有害影响。

总结

研究表明，虽然在正常稍凉的生活条件下，POA的热敏感性可能作用有限，但长期热适应会显著改变VMPO神经元的功能，使其变得更加活跃和高度热敏感。这种变化对于提高机体在高温环境中的耐受能力和启动散热反应具有关键意义。这揭示了环境温度对神经系统可塑性的影响，并强调了理解不同条件下神经元响应机制的重要性，特别是在面对气候变化或极端温度时对人体健康的影响。这篇文章揭示了下丘脑中特定神经元群体在热适应和热耐受性中的作用，并探讨了通过神经科学技术激活这些神经元以模拟和增强热耐受性的潜力。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-024-01830-0

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