2024 ASH | 马军教授：免疫&靶向治疗百花齐放，助力开启淋巴瘤患者治疗新纪元|恶性肿瘤|新适应症|治疗|淋巴瘤|白血病|霍奇金|马军

淋巴瘤是一种源于淋巴组织的恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类型。其中，NHL是具有强异质性的一组独立疾病的总称，主要发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统的恶性肿瘤。依据细胞来源将其分为三种基本类型：B细胞、T细胞和NK/T细胞NHL。

近日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈召开。此次会议汇聚了全球知名血液学专家，展示了最前沿的研究成果和临床数据。在淋巴瘤领域，新的研究进展为临床实践提供了重要启示，为患者带来了更多治疗希望。值此之际，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授接受采访，就淋巴瘤的研究进展、未来发展方向等分享真知灼见。

医脉通：作为多次参加ASH年会的学术大咖，您此次参会是否有特别的感受？在淋巴瘤领域，您比较关注哪些方面的内容？

马军教授

ASH年会是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，主要涵盖血液学研究的多个方面，每年都吸引着来自全球100多个国家，超过30000名专家学者齐聚一堂，今年我们中国到场参会的专家学者超过300名，并且大约有100余家中国生物制药公司以及来自中国的新闻媒体同仁相会ASH，共同分享血液学领域创新理念和临床研究成果。本届ASH年会提交的摘要数量再创历史新高，多达7950余篇佳作被接纳，充分彰显了全球血液学研究领域的蓬勃生机与无限潜力。引人瞩目的是，本届ASH共计有70+篇Oral和490+篇Poster Abstracts由中国专家主导报告，这一数字不仅彰显了我国血液学研究的卓越成就，更彰显着中国学者在国际舞台上的影响力正持续增强，来自中国的专家学者们坚定不移地继承老一辈的遗志，不忘初心，致力于中国血液学研究创新发展并同国际接轨，这也是我们的目标。

我个人参会的关注方向，第一是新药研发的数据及大型临床试验的数据更新等，新药物、新方案研究数据的发布或将为更多的血液肿瘤患者带来新的治疗希望，高质量结果的报告未来有望改写指南与共识；第二，在淋巴瘤领域，T细胞淋巴瘤相比于B细胞淋巴瘤形态、成分更为复杂，目前对T细胞淋巴瘤的认识落后于B细胞肿瘤，往往要到中晚期才发现，目前T细胞淋巴瘤相关的治疗药物及手段也较为有限、患者预后较差，基于此尤为关注T细胞淋巴瘤的研究进展。

医脉通：您在淋巴瘤领域深耕多年，能否请您分享下2024年ASH年会在淋巴瘤治疗领域有哪些值得关注的重磅研究进展？

马军教授

第一，CAR-T在淋巴瘤的治疗中已经显示了良好的疗效，其中以中国和美国为主的CAR-T技术领衔全球，本届ASH会议也报道了多项普通型、自体、异体以及新型双靶点CAR-T的研究成果。第二，关于小分子靶向治疗药物的进展也颇为丰富，比如BTK抑制剂、PI3K抑制剂、BCL2抑制剂以及XPO-1抑制剂等，可通过阻断肿瘤细胞内的信号传导通路来抑制淋巴瘤的发生发展，这些小分子靶向药物作为单药治疗已取得了不错的疗效，JAK1抑制剂在中国已获批用于治疗复发难治（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL），PI3K抑制剂治疗PTCL以及NK/T细胞淋巴瘤也表现突出，本届ASH还报道了多个新型双靶点抑制剂应用于淋巴瘤的前沿研究，展示出良好的耐受性和疗效1-2。第三，关于PD-L1单抗、ADC、双抗、多抗等多种新型免疫治疗药物的前沿进展同样值得关注。最后，既往多项研究提示，在整体治疗中，不同机制药物相联合可能发挥协同作用，进一步提高疗效，降低毒性，这也是我国临床医生正在全力以赴探索的方向，期待未来有更多的淋巴瘤患者，尤其是目前预后较差的T细胞和NK/T细胞淋巴瘤患者有更好的获益。

医脉通：精准医学的兴起有力地推动了新药研发模式的转变。您提到目前T细胞淋巴瘤患者新型治疗手段较为有限，在精准医学的大趋势下，能否请您分享下今年ASH在T细胞淋巴瘤的诊疗方面有哪些热门进展？

马军教授

循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术是血液肿瘤和实体瘤中用于识别肿瘤存在的一种检测手段，既往大多数ctDNA技术的研究集中于DLBCL，而在PTCL的应用效果却甚少探索。近年来已有来自不同国家如美国、欧洲和我们亚洲国家的专家学者探索并发表了ctDNA在PTCL患者疗效评估中的应用价值研究，本次ASH大会中，多项研究3-4表明ctDNA可作为一种非侵入性生物标志物，帮助揭示PTCL复杂基因组学、评估疾病负荷以及预测长期生存。未来，我们期待ctDNA成为PTCL患者的一项标准检测指标，用于预后预测及指导治疗等。

另外因EZH2在PTCL等多种淋巴瘤中过表达，并在其生长和存活中发挥重要作用，因此EZH2抑制剂近年来受到广泛关注。全球首款EZH1/2双重抑制剂，已在日本获批用于治疗R/R成人T细胞白血病/淋巴瘤。我国在该方面，目前SHR2554走在前列，其可选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性，I期临床研究成果结果显示 5 ，每天2次350mg给药SHR2554安全性可接受，对R/R FL、PTCL和经典型霍奇金淋巴瘤均显示出良好的抗肿瘤活性，期待未来尽快地进入临床应用，助力更多患者临床获益。

其它关注的一个方向还有PI3K抑制剂，PI3K信号通路是肿瘤疾病中最重要的信号通路之一，通过抑制该通路，PI3K抑制剂能够阻断肿瘤细胞生长信号，实现抗淋巴瘤作用。不同PI3K抑制剂的疗效和不良反应特点取决于该抑制剂是泛抑制剂、亚型特异性抑制剂还是双重抑制剂。林普利塞是我国首个上市的靶向PI3Kδ的高度选择性小分子抑制剂，为R/R FL的治疗带来了新选择，目前正在中国正在开展针对PTCL的临床试验，期待来自中国的创新药物未来能惠及更多淋巴瘤患者。

医脉通：在当前各方共同努力、新型药物及新型治疗模式不断取得突破的背景下，请您谈谈未来几年淋巴瘤的研究热点？

马军教授

淋巴瘤作为血液淋巴系统恶性肿瘤发病率第一位的疾病，是一类异质性很高的疾病，淋巴瘤的亚型可达140余种，其诊疗的首要目标是诊断的规范化和精准性，这就要求我们对淋巴瘤的生物学本质和临床特点进行更深刻、更全面的认识，通过不断优化的分子生物学技术、影像学检查和病理学分析等手段，更准确地识别和分类各淋巴瘤亚型，从而为患者提供更为个体化的治疗方案。研究和开发更为先进的预后评估体系也是备受临床关注的重点之一，我们希望通过更科学的预后指标，为临床决策提供更有力的支持，从而优化治疗方案，改善患者的健康和生活质量。

另外，基于淋巴瘤的高度异质性，尽管目前已经有多种机制的药物如抗体-药物偶联物、CAR-T疗法、双特异性抗体、BTK抑制剂、BCL2抑制剂、PI3K抑制剂、HDAC抑制剂等广泛应用于淋巴瘤领域，但开发基于新型靶点的新型药物仍然是临床和科研工作者攀登淋巴瘤疾病的必经之路。

最后，联合治疗方面，既往的研究表明，单独抑制BTK或PI3Kδ的治疗可能导致耐药性，而联合抑制这两种激酶治疗FL和套细胞淋巴瘤（MCL）可能具有协同抗肿瘤效应，多项基础研究显示，常见的一些治疗PTCL的药物如HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、JAK抑制剂和EZH1/2抑制剂等，其靶向通路具有协同效应6-10。因此未来的研究将进一步探索不同靶向药物之间的联合策略。