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心血管疾病是全球范围内的主要死亡原因之一，其导致的死亡占非传染性疾病死亡的50%以上，预计到2030年将导致超过2220万人死亡。其中，动脉粥样硬化是心血管疾病中的关键风险和致死因素。
晚期动脉粥样硬化斑块是导致急性心血管事件和治疗后复发性临床事件的重要风险因素，即使保持抗炎、抗脂质的干预措施，在治疗状况良好的个体中仍然会有一定的心血管疾病复发风险。尤其在冠心病多支病变患者中，大多数复发的不良临床事件往往来源于残余的晚期动脉粥样硬化斑块。
图片来源： 123RF
过往研究发现，随着动脉粥样硬化进展，血液中富含胆固醇的泡沫状巨噬细胞扩张并在随后死亡，这会提升血管炎症和斑块破裂的风险。此外，铁累积与铁代谢相关基因，比如血红素加氧酶1（HMOX1）也会上调。而进一步深入了解晚期动脉粥样硬化斑块的进展机制，对于降低急性心脑血管缺血事件的发生和复发风险，制定精准化干预策略都至关重要。
2024年12月27日，哈尔滨医科大学田进伟/李水洁/季勇/于波研究团队，联合华东理工大学张健研究团队在Cell子刊Developmental Cell杂志发表了全新研究论文，在晚期动脉粥样硬化研究和治疗方面带来重要进展。新研究发现一类TREM2low泡沫状巨噬细胞在晚期动脉粥样硬化进程发挥关键作用，其具有低氧化磷酸化（OXPHOS）和高铁死亡敏感性的独特代谢特征，这一过程受到动脉粥样硬化中铁累积的推动。
此外，研究进一步发现HMOX1/乳酸脱氢酶B（LDHB）控制的线粒体功能障碍，与TREM2low泡沫状巨噬细胞铁死亡之间存在直接联系，为晚期动脉粥样硬化提供了潜在治疗策略。
根据论文，研究者首先对来自人颈部动脉斑块的Bulk RNA测序数据进行了KEGG富集分析，该方式可以探索代谢通路、信号转导中的丰富生物学信息。结果显示，与早期和稳定斑块相比，晚期与不稳定斑块的铁死亡显著富集，针对斑块的染色实验也表明人类晚期斑块中的铁死亡水平显著高于早期斑块。
随后，研究者进一步探索识别了与铁死亡相关的细胞群，他们发现TREM2low泡沫状巨噬细胞对铁死亡最为易感，并在所有髓系亚群中表现出最低的干性，处于巨噬细胞分化轨迹的末端。后续分析显示，在TREM2low泡沫状巨噬细胞中，HMOX1显著上调，这代表着这种参与铁代谢的酶存在着潜在作用机制。
细胞实验显示，当HMOX1过度表达时，许多线粒体通路相关的基因会显著下调，HMOX1在TREM2low泡沫状巨噬细胞诱导产生的铁死亡过程，会严重损伤线粒体功能。
▲TREM2low泡沫巨噬细胞对铁死亡最为易感（图片来源：参考资料[1]）
为确定HMOX1在线粒体功能调控中的下游靶标，研究者对HMOX1免疫沉淀的蛋白组学数据进行分析，确定了LDHB的存在。随后，研究通过一系列实验进一步验证了HMOX1可以与LDHB结合。在线粒体中，HMOX1会选择性地与LDHB直接结合，继而影响线粒体功能的下游靶标。
通过免疫沉淀以及蛋白组学数据富集分析，作者进一步找到了一个名为LONP1的蛋白酶，它同样可以与LDHB结合。结构分析显示，LONP1和HMOX1在LDHB上的结合表面存在重叠，提供了HMOX1和LONP1竞争性结合LDHB的结构基础。
在小鼠实验中，作者选取了一批具有载脂蛋白E基因缺陷的小鼠，这些小鼠本身更容易产生血管粥样硬化病变，同时实验小鼠会连续16周内摄入高脂饮食，这种条件会使得小鼠极易产生动脉粥样硬化等症状。
其中一部分小鼠接受了LONP1抑制剂硼替佐米治疗，结果硼替佐米不仅能够减轻泡沫状巨噬细胞的线粒体功能障碍，还显著减少了动脉粥样硬化斑块和坏死核心面积，这也说明靶向LONP1治疗动脉粥样硬化具有潜在的应用价值。
综上所述，新研究阐明了晚期动脉粥样硬化中泡沫状巨噬细胞铁死亡的细胞特征和分子机制，并为治疗动脉粥样硬化提供了全新的策略。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
参考资料
[1] HMOX1-LDHB interaction promotes ferroptosis by inducing mitochondrial dysfunction in foamy macrophages during advanced atherosclerosis. Dev Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.12.011
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