肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）在早期阶段常缺乏典型临床表现，导致超过半数患者在确诊时已进入晚期，系统性药物治疗因此成为主要选择【1】。截止2024年，FDA已批准80种激酶抑制剂用于多种癌症治疗【2】，但其中仅4种（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼）被批准用于HCC，且疗效有限【1】。HCC的高度异质性对分子特征描述和靶向治疗提出了更高要求，深入解析其发生发展机制是实现精准医学转化的关键【3】。尽管基因组学与蛋白质组学研究已极大推动了HCC分子图谱的构建【4, 5】，但在翻译后修饰层面，尤其是磷酸化修饰特征方面，研究仍较为匮乏。

近日，国家蛋白质科学中心（北京）-中国医学科学院蛋白质组学与新药研发创新单元徐平研究员团队与解放军总医院肝胆胰外科医学部卢实春主任团队合作，联合佑安医院、中国医科大学公卫学院、贵州大学医学院，在国际肝病领域期刊Hepatology在线发表题为Phosphoproteomics delineates hepatocellular carcinoma subtypes and pinpoints therapeutic targets的研究论文。解放军总医院研究生院博士生张泽，国家蛋白质科学中心张振鹏博士和张瑶博士为共同第一作者。本研究采用定量磷酸化蛋白质组学技术，对64例HCC患者的肿瘤和邻近非肿瘤肝组织进行系统性解析，揭示了HCC磷酸化蛋白质组学的分子分型及其特征。研究团队特别针对预后最差、侵袭性最强的C亚型，通过生物信息学筛选和功能验证，锁定了具有转化医学价值的精准治疗靶点-SRC激酶。

研究基于高覆盖度磷酸化蛋白质组学技术，将HCC划分为A、B、C三个分子亚型，其恶性程度依次递增。该分型与患者预后、肿瘤分期、血清甲胎蛋白（AFP）水平、门静脉癌栓发生率及肿瘤大小等临床特征显著相关。A亚型中，细胞骨架和代谢相关蛋白如（PLEC、CTNNA1、ALDOB和SLC19A3）的磷酸化水平显著升高；C亚型则以细胞增殖和RNA剪接相关蛋白 (如TOP2A、MCM家族、ILF3和SRRM1) 的磷酸化水平升高为特征；B亚型则兼具A和C亚型的部分特征。激酶活性预测分析显示，各亚型中与细胞增殖相关的激酶活性均显著升高，其中C亚型的激酶网络紊乱最为显著，提示其可作为关键治疗亚组。

进一步研究发现，C亚型HCC肿瘤组织中SRC-p27-CDK2调控轴显著失调，而SRC激酶抑制剂博舒替尼（bosutinib）可有效恢复该调控轴的平衡，并在模拟C亚型的肝癌细胞系及PDX小鼠模型中显示出特异性抑制肿瘤生长的效果。博舒替尼，SRC激酶抑制剂，作为FDA批准的慢性髓细胞白血病治疗药物，尚未被用于HCC治疗。本研究为其跨适应症应用提供了新的理论依据和潜在方向。

总之，该研究系统绘制了HCC磷酸化蛋白质组全景图谱，建立了与临床特征高度相关的新型分子分型体系，并为恶性程度最高的C亚型患者筛选出具有临床转化潜力的候选靶向药物，为HCC的精准治疗提供了重要科学依据。

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001250

制版人：十一

参考文献

1. Yang C, Zhang H, Zhang L, et al. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma[J].Nature Reviews.Gastroenterology & Hepatology, 2023, 20(4): 203-222.

2. Roskoski R. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2024 update[J].Pharmacol Res, 2024, 200: 107059.

3. Yang X, Yang C, Zhang S, et al. Precision treatment in advanced hepatocellular carcinoma[J].Cancer Cell, 2024, 42(2): 180-197.

4. Gao Q, Zhu H, Dong L, et al. Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma[J].Cell, 2019, 179(2).

5. Jiang Y, Sun A, Zhao Y, et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma[J].Nature, 2019, 567(7747): 257-261.

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