异氰酸（isocyanic acid,ICA）是一种具有亲电子活性的细胞内源代谢物，在生理条件下异氰酸与氰酸（cyanic acid）能够相互转化，组成一对互变异构体（tautomer）。异氰酸能够与蛋白质赖氨酸（lysine, K）残基侧链上的ε-氨基发生化学反应，此反应被称为氨基甲酰化修饰（carbamoylation）。近年来的研究报道在经典活化型巨噬细胞中代谢酶LACC1 (laccase domain-containing 1 protein) 催化瓜氨酸（citrulline）裂解生成异氰酸，导致胞内蛋白被氨基甲酰化修饰。此外，已有大量的研究报道NLRP3炎症小体作为天然免疫传感器，激活的NLRP3炎症小体能够通过切割gasdermin D (GSDMD) 前体蛋白触发细胞焦亡（pyroptosis）及炎症因子的释放，此过程在机体抵御病原微生物入侵及损伤修复过程中起关键作用。NLRP3炎症小体是一个由多组分（包括NLRP3, NEK7, ASC, pro-caspase 1）组成的蛋白复合体，它的激活依赖于复合体的组装，NLRP3炎症小体各组分的翻译后修饰是影响其组装效率的重要因素。
2025年3月7日，中国科学院生物物理研究所李新建研究团队在Science Advances杂志上在线发表了题为
Isocyanic acid-mediated NLRP3 carbamoylation reduces NLRP3-NEK7 interaction and limits inflammasome activation的研究论文，揭示了异氰酸能够通过氨基甲酰化修饰NLRP3抑制炎症小体组装进而发挥抗炎功能。
该研究发现巨噬细胞活化过程中伴随着代谢酶LACC1的高表达，LACC1催化合成异氰酸。质谱分析发现异氰酸能够氨基甲酰化修饰NLRP3蛋白上多个赖氨酸位点。为了检测NLRP3蛋白上氨基甲酰化修饰的功能，研究人员在293T细胞中重构表达了带有野生型及氨基甲酰化修饰位点突变型的NLRP3炎症小体，发现NLRP3蛋白第593位赖氨酸突变为精氨酸（K593R）可提高NLRP3炎症小体的组装效率，提示NLRP3蛋白第593位赖氨酸的氨基甲酰化修饰（简称为NLRP3 K593ca）具有抑制NLRP3炎症小体组装的作用。随后，研究人员制备了特异性识别NLRP3 K593ca的抗体，发现经典活化型巨噬细胞中大约80%的NLRP3炎症小体携带NLRP3 K593ca。进一步的机制研究表明NLRP3 K593ca通过阻止NLRP3与NEK7的结合抑制NLRP3炎症小体的组装，进而抑制巨噬细胞中NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡和炎症因子的释放。
总而言之，本研究揭示了异氰酸能够通过氨基甲酰化修饰NLRP3抑制炎症小体组装进而发挥抗炎功能。因此，异氰酸是一种新型的抗炎代谢物。
图.炎症激活的巨噬细胞中代谢酶LACC1合成异氰酸（isocyanic acid,ICA），异氰酸氨基甲基化修饰NLRP3蛋白上第 593位氨基酸 (简称为NLRP3 K593ca)，K593ca通过阻止 NLRP3与NEK7的结合抑制NLRP3炎症小体的组装，进而抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡（pyroptosis）和炎症因子的释放。
中国科学院生物物理研究所副研究员张振兴、陈超为该论文的共同第一作者，李新建研究员为该论文的通讯作者。
中国科学院生物物理研究所李新建研究员致力于鉴定具有免疫调节功能的代谢物、研发炎症相关代谢物的可基因编码探针。近期代表研究成果发表在Sci Adv (2025), Cell Metab (2024), Dev Cell (2024), Mol Cell (2022), Nat Commun (2021/2022a/2022b)等杂志。因团队发展需要，常年招收生命医学领域的博士后，要求应聘者能较为独立地从事科研工作，以第一作者身份在一流杂志发表过文章，具有生物化学与分子生物学、细胞生物学、免疫学等相关研究领域背景，熟练掌握蛋白质晶体结构解析、代谢物组学质谱检测方法者优先。有意者请投递简历。
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文章链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.adq4266
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