肥胖作为全球重大公共卫生问题，已影响超过10亿人口，其核心病理机制在于长期能量摄入超过消耗导致的能量稳态失衡 ，然而其调控机制尚未完全阐明。深入研究能量稳态调控机制不仅有助于揭示肥胖的发生机制，还为肥胖的预防与治疗提供理论依据及治疗靶点。

脂肪组织作为能量代谢调控的重要器官，促进脂肪组织产热已经成为肥胖治疗的一种新策略。然而，目前对脂肪组织特异性产热调控机制的认知仍不完善。

近日，王巧平教授团队、悉尼大学Greg Neely教授团队和加文医学研究所石雁川教授团队合作（第一作者为中山大学药学院（深圳）博士后赵薪苑）在Advanced Science杂志上发表了题为MTCH2 suppresses thermogenesis by regulating autophagy in adipose tissue的论文【9】。 该研究通过跨物种 （果蝇-小鼠-人类）系统研究，揭示线粒体载体同源物2（MTCH2）作为脂肪组织产热和能量平衡的关键负调控因子，并阐明其通过Bcl-2介导的自噬调控能量代谢的分子机制。

研究团队基于前期DiOGenes减重队列研究发现的脂肪组织中29个减重关联的候选基因【13】，通过果蝇RNAi筛选平台发现Mtch2基因RNAi敲低显著减低体脂含量。进一步通过小鼠模型及临床队列研究发现脂肪组织MTCH2表达水平与肥胖及代谢紊乱呈显著正相关。为了明确其脂肪特异性功能，研究者构建了脂肪组织特异性Mtch2敲除小鼠模型，发现Mtch2敲除能有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖及相关代谢紊乱。机制研究发现，Mtch2缺失通过上调UCP1蛋白表达、促进线粒体生成和线粒体氧化磷酸化及脂质分解，显著增强棕色脂肪组织产热、皮下白色脂肪棕色化，进而引起能量消耗显著增加。为了深入解析Mtch2调控能量稳态的分子机制，研究团队整合了代谢表型、蛋白质组学分析和转录组学分析，发现Mtch2通过调控Bcl-2蛋白依赖性自噬过程。细胞实验进一步证实，Bcl-2蛋白介导了Mtch2缺失引发的自噬激活和UCP1蛋白表达。这一发现首次建立了Mtch2-Bcl-2-自噬轴在能量代谢调控中的功能联系。

该研究不仅揭示了MTCH2作为脂肪组织能量代谢调控的关键节点，完善了脂肪组织产热调控的理论体系，更为重要的是，通过多维度研究体系证实了MTCH2作为肥胖治疗新靶标的转化潜力，为开发新型产热激活型减肥药物奠定了基础。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202416598

制版人：十一

参考文献

[1] Zhao X Y, Liu Y, Zhang X, et al. The combined effect of metformin and mirabegron on diet-induced obesity [J].MedComm, 2023, 4(2): e207.

[2] Wang Q-P, Lin Yong q, Zhang L, et al. Sucralose promotes food intake through NPY and a neuronal fasting response [J].Cell Metab, 2016, 24(1): 75-90.

[3] Wang Q P, Simpson S J, Herzog H, et al. Chronic sucralose or L-glucose ingestion does not suppress food intake [J].Cell Metab, 2017, 26(2): 279-80.

[4] Wang Q P, Lin Y Q, Lai M L, et al. PGC1α controls sucrose taste sensitization in Drosophila [J].Cell Rep, 2020, 31(1): 107480.

[5] Hu Y, Liu Z Y, Li S S, et al. AMPK controls sucrose taste sensitization in Drosophila [J].J Genet Genomics, 2023, 50(1): 50-3.

[6] Li A Q, Li S S, Zhang R X, et al. Nutritional geometry framework of sucrose taste in Drosophila [J].J Genet Genomics, 2023, 50(4): 233-40.

[7] Valsesia A, Wang Q P, Gheldof N, et al. Genome-wide gene-based analyses of weight loss interventions identify a potential role for NKX6.3 in metabolism [J].Nat Commun,2019, 10(1): 540.

[8] Orthofer M, Valsesia A, Magi R, et al. Identification of ALK in thinness [J].Cell,2020, 181(6): 1246-62 e22.

[9] Zhao X Y, Zhao B C, Li H L, et al. MTCH2 suppresses thermogenesis by regulating autophagy in adipose tissue [J].Adv Sci,2025: e2416598.

[10] Wang B, Xu Y, Wan A H, et al. Integrating genome-wide CRISPR screens and in silico drug profiling for targeted antidote development [J].Nat Protoc, 2024.

[11] Wang B, Wan A H, Xu Y, et al. Identification of indocyanine green as a STT3B inhibitor against mushroom alpha-amanitin cytotoxicity [J].Nat Commun, 2023, 14(1): 2241.

[12] Loos R J F, Yeo G S H. The genetics of obesity: from discovery to biology [J].Nat Rev Genet,2022, 23(2): 120-33.

[13] Armenise C, Lefebvre G, Carayol J, et al. Transcriptome profiling from adipose tissue during a low-calorie diet reveals predictors of weight and glycemic outcomes in obese, nondiabetic subjects [J].Am J Clin Nutr,2017, 106(3): 736-46.

（可上下滑动阅览）

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。