肿瘤免疫治疗的基础研究和临床应用正在迅速发展，为癌症患者提供了新的希望。在这一领域中，白细胞介素-2 （IL-2） 作为免疫系统中的关键细胞因子，展现了双重作用：它既能激活CD8+ T细胞介导肿瘤杀伤，又能过度刺激调节性T细胞 （Treg） ，从而引发免疫抑制。此外，IL-2的使用还可能诱发血管渗漏综合征 （VLS） 限制了其临床应用。尽管已有NKTR-214等阻断IL-2受体α链 （IL-2Rα） 的改良型IL-2进入临床研究，但疗效提升与免疫平衡调控仍待突破。

近日，北京大学药学院周德敏、纪德重团队在Advanced Science发表题为：Reshape the Fates of Treg and CD8+T Cells Through IL-2Rα by Synergizing Divergent Receptor-Biased IL-2 PEGylates的最新研究成果，通过精准设计不同受体偏向性IL-2变体的协调作用，成功重塑Treg和CD8+T细胞的命运，为癌症的免疫治疗策略提供了一个新的发展思路。

研究团队通过基因密码子扩展技术定向修饰IL-2的D20和Y45位点，结合点击化学定点偶联20 kDa PEG分子，成功构建了功能互补的Y45-20K （阻断IL-2Rα/保留βγ链活性） 和D20-20K （选择性结合IL-2Rα） 两种变体。

研究发现，尽管Y45-20K通过阻断IL-2Rα结合试图增强CD8+ T细胞应答，但其维持的IL-2Rβγ中等亲和力仍可通过Treg表面IL-2Rαβγ三聚体优先激活Treg，导致抗肿瘤效应受限。而D20-20K虽单独无效，与Y45-20K联用时可竞争性占据IL-2Rα，既抑制Treg活化又引导CD8+ T细胞向中央记忆型 （Tcm） 分化，并通过动态反馈机制阻断IL-2Rβγ持续激活，在维持Y45-20K免疫刺激作用的同时避免T细胞终末耗竭，最终实现抗肿瘤效应的协同增强。

在B16F10黑色素瘤模型中，YD联合组与Y45单药组效应记忆T细胞 （Tem） 比例相当，但联合组CD8+ T细胞整体毒性显著增强，颗粒酶A/B、穿孔素及TNF-α等效应分子表达显著上调。这提示联合策略不仅优化特定CD8+ T细胞亚群功能，更全面提升群体抗肿瘤活性。同时，D20-20K通过竞争性结合IL-2Rα，可能减轻血管内皮IL-2Rαβγ过度激活，降低VLS风险。但研究也发现YD组合未能显著缓解NK细胞活化相关的肺水肿，提示D20-20K对IL-2Rα的结合选择性仍需进一步优化。

本研究系统阐释了传统受体偏向性IL-2变体的临床应用瓶颈，创新性地构建了基于IL-2Rα靶向的动态调控策略。YD组合疗法通过靶向IL-2Rα这一“分子开关”，实现了CD8+ T细胞活化与记忆表型转化的调控，同步抑制Treg介导的免疫负向调控，最终在增强抗肿瘤免疫应答的同时降低治疗相关毒性。这种基于异源IL-2变体协同作用的精准调控模式，不仅为IL-2变体的理性组合设计提供了全新范式，更为发展下一代IL-2疗法奠定了理论基础和技术储备。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202414931

制版人：十一

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