胃癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其防控形势在我国尤为严峻。据统计，我国每年胃癌新发病例约占全球近半数，深入解析我国胃癌高发的病因并识别高危人群，对于推动我国胃癌的精准防控至关重要。南京医科大学靳光付团队长期致力于解析中国人群胃癌发生风险的遗传易感性，前期已通过全球最大样本量 （10254例病例和10914例对照） 的全基因组关联研究 （GWAS）【1】，系统阐明了中国人群胃癌易感性的遗传基础，不仅鉴定了近20个胃癌易感区域，也为量化个体遗传风险并识别胃癌高危人群提供了遗传检测指标【1】。

尽管绝大多数易感关联遗传变异位于非编码区，可通过表达数量性状基因座 （eQTL） 分析策略，鉴定非编码区关键功能遗传变异及其潜在调控易感基因。然而，现有基于bulk组织水平的eQTL研究只能反映基因表达的整体平均信号，难以解析不同细胞类型的特异性调控机制，甚至忽略了某些关键功能性易感基因。更为重要的是，胃组织具有高度的细胞异质性，仅胃黏膜上皮就由包括表面上皮细胞、颈黏液细胞、主细胞、壁细胞等近10种细胞类型构成，而胃癌的发生和发展又是一个复杂的生物学过程，涉及上皮细胞、免疫细胞、基质细胞等多种细胞类型之间的相互作用，仅基于bulk组织层面的分析难以满足当下对胃癌遗传调控机制研究的新需求。因此，探索细胞类型特异性的遗传调控机制，不仅是理解胃癌发生风险的关键科学问题之一，也为推动胃癌精准防控和个性化治疗提供了全新的研究方向。

近日，南京医科大学靳光付/颜财旺和扬州大学附属医院丁岩冰合作，在Cell Genomics在线发表了题为Single-cell eQTL mapping reveals cell-type-specific genes associated with the risk of gastric cancer的研究论文【2】。

该研究通过对中国人群胃组织进行的单细胞转录组测序和系统分析，揭示了幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染和遗传因素是影响胃组织各细胞亚群，特别是免疫细胞构成变化的两大主要因素，体现了胃组织细胞受到精细遗传调控的特性。研究首次构建了中国人群胃组织规模化的单细胞eQTL图谱，鉴定了大量具有细胞类型特异性的eQTL及其在基因表达调控中的作用，并证实上皮系来源细胞存在较多共享的遗传调控信号，但与基质和免疫系来源细胞表现出显著的遗传调控异质性，强调了遗传因素在不同细胞类型中调控机制的差异性和复杂性。更为重要的是，研究结合GWAS数据开展了共定位和TWAS分析，成功鉴定10余个传统bulk胃组织水平分析未能发现的细胞类型特异性功能易感区域和潜在致病基因。这些新发现深化了对胃癌遗传机制的理解，为胃癌的病因研究提供了全新视角与方向。此外，该研究开发并上线了在线查询平台scGate （http://ccra.njmu.edu.cn/scgate/） ，系统整合了胃组织中各细胞类型的构成、遗传调控结果以及细胞类型特异的eQTL、共定位和TWAS结果。这一平台为研究者提供了便捷的工具支持，助力胃病相关领域的研究（图1）。

研究人员基于扬州地区开展的胃镜筛查队列【3】，纳入203例个体采集的活检胃组织进行单细胞转录组测序。对质控后的39万个细胞进行分析，注释为7大类细胞亚群以及19种小类细胞亚群。研究发现， H. pylori感染和遗传因素对细胞类型构成比的贡献度较大，H. pylori感染可显著增加CD4+ T细胞，M1巨噬细胞等免疫细胞的浸润，鉴定了68个与细胞类型构成比例相关的独立遗传变异，研究结果提示H. pylori感染与宿主遗传背景共同构成了影响胃组织不同细胞亚群构成的关键因素。

在不同的细胞类型中，研究人员共鉴定出8498个独立的顺式eQTLs，对应5443个eGenes，其中81%呈现出细胞类型特异性eQTLs特征。此外，上皮谱系来源的细胞在基因表达上共享更多的遗传调控，而与基质和免疫谱系细胞之间存在显著的调控异质性，凸显了细胞类型特异性的遗传调控在胃癌异质性中的关键作用。

研究人员结合不同细胞类型eQTL和课题组已发表的胃癌GWAS数据【1】进行共定位分析，在所有胃组织细胞类型中共鉴定出17个共定位信号，发现ERAP1和DTX4在颈粘液细胞中，EML4在主细胞中，WASF2在naive B细胞中存在共定位。其中，EML4和WASF2对应调控位点既往研究并未发现，也未能在bulk胃组织水平发现共定位关系，表明特定细胞类型的基因表达调控研究有望深入揭示这些变异的潜在功能机制。

研究人员进一步利用单细胞全转录组关联研究 （scTWAS） ，在13种胃黏膜细胞类型中共鉴定出15个与胃癌发生风险显著相关的基因。其中，1q22区域的易感基因MUC1已被证实可抑制胃癌发生，该研究利用scTWAS首次证实，MUC1在壁细胞中的高表达与胃癌风险降低显著相关，并且这种遗传变异与MUC1表达的eQTL关系仅存在于壁细胞中。这一发现深化了对已知胃癌易感区域遗传机制的理解，为胃癌的病因学研究提供了单细胞层面的新线索。

最后，研究团队开发了在线查询平台scGate （Single-cell Gastric Transcriptome Explorer，http://ccra.njmu.edu.cn/scgate/） ，用户可通过该平台系统查询胃组织中各个细胞类型构成比的遗传调控结果，以及细胞类型特异eQTL、共定位和TWAS分析结果。scGate的开发应用为科研工作者提供了胃组织细胞类型特异性遗传调控网络的可视化查询工具。

综上所述，构建胃组织细胞类型特异基因表达变化的遗传调控网络，不仅有助于理解遗传变异在不同细胞类型中精确调控基因表达的作用模式，也能够揭示基因表达调控在不同细胞谱系中的复杂性和多样性，为基础生物学研究提供重要数据支撑。

图1 本文研究概述

南京医科大学博士后卞立军、博士生胡北平、李沣员、谷元亮为本文的并列第一作者。南京医科大学靳光付教授、颜财旺副教授、扬州大学附属医院丁岩冰教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00068-0

制版人：十一

参考文献

1. JIN G, LV J, YANG M, et al. Genetic risk, incident gastric cancer, and healthy lifestyle: a meta-analysis of genome-wide association studies and prospective cohort study [J].Lancet Oncol, 2020, 21(10): 1378-86.

2. Bian L, Hu B, Li F, et al. Single-cell eQTL mapping reveals cell-type-specific genes associated with the risk of gastric cancer [J].Cell Genom. 2025 Mar 15:100812, Online ahead of print.

3. ZHU X, LV J, ZHU M, et al. Development, validation, and evaluation of a risk assessment tool for personalized screening of gastric cancer in Chinese populations [J].BMC medicine, 2023, 21(1): 159.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。