导语：2025年5月30日-6月3日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥盛大召开，本次ASCO年会再次汇聚了全球抗肿瘤治疗的前沿进展。当地时间6月2日，全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中挑战THP（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）标准治疗方案并取得成功的III期临床研究——DESTINY-Breast09中期分析数据正式披露（摘要号LBA1008），引发热烈反响。医脉通特别邀请DESTINY-Breast09研究中国PI、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授分享DESTINY-Breast09研究数据，并解读德曲妥珠单抗（T-DXd）对未来HER2阳性乳腺癌治疗格局的影响。

研究分享

DESTINY-Breast09数据首发，T-DXd+P一线治疗可为患者带来40.7个月PFS

研究设计

DESTINY-Breast09研究1是一项国际、多中心、随机、对照III期临床试验，旨在评价T-DXd±帕妥珠单抗（T-DXd±P）对比标准THP方案一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

该研究主要纳入既往未在晚期阶段接受过系统治疗（允许接受≤1线内分泌治疗）的HER2阳性晚期乳腺癌患者，按1:1:1随机分组后予以T-DXd+安慰剂（T-DXd组）、T-DXd+帕妥珠单抗（T-DXd+P组）以及THP（THP组）标准治疗方案。研究按既往治疗（初诊晚期或早期术后复发）、激素受体（HR）状态和PIK3CA突变状态进行分层。

主要终点是通过盲态独立中心评估（BICR）的无进展生存期（PFS）。关键次要终点为总生存期（OS），其它次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、至第二次进展或死亡的时间（PFS2）、生活质量（QoL）、安全性和耐受性等。

图1 DESTINY-Breast09研究设计

入组情况及患者基线特征

DESTINY-Breast09研究在非洲、亚洲、欧洲、北美、大洋洲和南美洲的248个研究中心入组了1157例患者（T-DXd组：387例；T-DXd+P组：383例；THP组：387例）。此次DESTINY-Breast09中期分析报告了T-DXd+P组和THP组的疗效结果。

截至2025年2月26日（DCO），中位随访时间为29.2个月，仍有45.8%（n=174）和33.4%（n=128）的患者正在接受T-DXd+P或THP的治疗。

T-DXd+P组和THP组的患者基线特征均衡，初诊晚期的患者比例分别为52.2%（T-DXd+P组，n=200）和51.7%（THP组，n=200）。T-DXd+P组中内脏转移或脑转移患者的比例分别为73.4%（n=281）和6.5%（n=25），THP组中分别为69.3%（n=268）和5.7%（n=22）。PIK3CA突变比例分别为30.3%（T-DXd+P组，n=116）和31.3%（THP组，n=121）。

表1 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P组和THP组患者基线特征

在既往治疗方面，T-DXd+P组和THP组中分别有43.3%（n=166）和43.7%（n=169）的患者既往接受过（新）辅助治疗，其中T-DXd+P组中既往接受过曲妥珠单抗或帕妥珠单抗等抗HER2治疗的患者占28.7%（n=110）和8.1%（n=31），在THP组中分别为27.9%（n=108）和6.2%（n=24）。

表2 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P组和THP组患者既往治疗情况

疗效结果

此次中期分析结果显示，T-DXd+P组中位PFS（BICR）达40.7个月，较THP组可为患者带来具有统计学意义和临床意义的PFS改善，中位PFS绝对获益达13.8个月（40.7个月vs 26.9个月；HR=0.56，95%CI 0.44-0.71；P＜0.00001），降低疾病进展或死亡风险44%。T-DXd+P组和THP组的2年PFS率分别为70.1%和52.1%。而研究者评估的T-DXd+P组较THP组的中位PFS绝对获益达20.0个月（40.7个月vs 20.7个月；HR=0.49，95%CI 0.39-0.61；P＜0.00001），进一步证实临床意义明确的PFS改善。

图2 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P组和THP组PFS分析

亚组分析提示，在所有预先设定的患者亚组中，接受T-DXd+P治疗的患者均较THP显示出PFS的改善。在分层因素中，无论既往治疗（初诊晚期或早期术后复发）、HR状态或PIK3CA突变状态如何，患者均可从T-DXd+P治疗中获益。

图3 DESTINY-Breast09研究亚组分析

T-DXd+P组经确认的ORR为85.1%，中位DOR为39.2个月，均优于THP组。其中T-DXd+P组患者的完全缓解（CR）率为15.1%，而THP组为8.5%。

图4 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P组和THP组ORR、DOR分析

在PFS2方面，T-DXd+P组较THP组也取得了具有临床意义的改善（NC vs 36.5个月；HR=0.60，95%CI 0.45-0.79；P=0.00038）。

图5 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P组和THP组PFS2分析

目前DESTINY-Breast09研究的OS数据尚未成熟，不过已显示出T-DXd+P组较THP组的OS改善趋势（HR=0.84，95%CI 0.59-1.19）。

图6 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P组和THP组OS分析

安全性结果

截至DCO，T-DXd+P组的中位治疗持续时间为21.7个月，THP组为16.9个月。T-DXd+P组和THP组中，可能与治疗相关的≥3级治疗过程中不良事件（TEAEs）发生率分别为54.9%和52.4%，严重TEAEs发生率分别为27.0%和25.1%，因TEAEs导致任何治疗终止的比例分别为20.7%和28.3%。T-DXd+P组的安全性特征与既往两种药物各自研究所报道的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。

图7 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P组和THP组安全性分析

图8 DESTINY-Breast09研究T-DXd+P组和THP组发生率≥20%的TEAEs

结论

综上，基于DESTINY-Breast09数据研究结果，T-DXd+P较THP方案可为患者带来具有统计学意义和临床意义的PFS改善，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了全新的一线治疗选择。

专家解读

乳腺癌抗HER2治疗策略的优化和升级：从单靶、双靶到HER2 ADC联合方案

众所周知，HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%-25%，具有恶性程度高、早期易复发转移的特点2。在抗HER2靶向治疗药物出现之前，HER2阳性乳腺癌整体预后差，为临床医生和患者带来严重困扰。随着临床对HER2靶点认识的加深，近年来不断涌现的抗HER2靶向治疗药物为HER2阳性乳腺癌带来了越来越好的治疗效果。

20世纪末，基于H0648g研究、M77001研究，曲妥珠单抗为HER2阳性乳腺癌患者带来了抗HER2靶向治疗希望3,4。十余年前，CLEOPATRA研究中曲帕双靶联合化疗取得了18.7个月的中位PFS和57.1个月的中位OS，奠定了曲帕双靶一线治疗的地位5,6。然而随着曲帕双靶在早期乳腺癌的广泛应用，临床上亟需可为曲帕双靶经治患者带来更高疗效获益的治疗方案。

近年来，靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的面世也丰富了乳腺癌抗HER2治疗选择。如PHILA研究中吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（THPy）大小分子联合方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗取得了24.3个月的中位PFS，较曲妥珠单抗+多西他赛（TH）单靶方案取得了阳性结果7。不过该研究入组患者中，仅15%使用过曲妥珠单抗作为（新）辅助治疗，没有患者在辅助治疗阶段使用过帕妥珠单抗，且该研究未纳入脑转移人群7。

如今，以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC）的出现继续引领抗HER2治疗的发展，并不断为临床带来新的循证医学证据。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌中位PFS（BICR）达到28.8个月，较对照组取得了显著延长，中位OS达52.6个月，也明显优于对照组8,9。基于该研究，T-DXd在全球多个国家和/或地区获批相应适应证，并成为国内外指南一致推荐的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗推荐方案。同时，DESTINY-Breast03研究的成功，也为T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的探索种下希望。

DESTINY-Breast09研究是首个头对头比较T-DXd±P和当前一线标准治疗THP方案在HER2阳性晚期乳腺癌中疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。T-DXd+P组纳入的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗经治患者比例分别为28.7%和8.1%，研究允许无症状/稳定性脑转移患者入组，且对照组为目前一线标准THP方案，符合当前临床实践。

在该研究中，T-DXd+P组中位PFS超过了40个月（40.7个月vs 26.9个月，HR=0.56，P<0.00001），与THP组相比可降低44%的疾病进展或死亡风险。并且T-DXd+P较THP方案可为不同亚组人群带来与总人群一致的疗效获益。与THP组相比，T-DXd+P组的ORR也有提升，且中位DOR超过3年（39.2个月）。PFS2的数据（未达到vs 36.5个月，HR=0.60，P=0.00038）也进一步支持了T-DXd+P一线应用的获益。虽然中位OS尚不成熟，但已显示出获益趋势。以上数据提示，T-DXd+P相比THP可以进一步推迟进展、延长生存，并且能带来深度且持久的缓解，有望成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗新的标准。

在安全性方面，T-DXd+P联合方案的安全性数据与既往已知的两种药物分别报道的数据一致，未观察到新的安全性信号，患者整体可耐受。DESTINY-Breast09研究成功证实了ADC+大分子单抗这一豁免化疗方案的可行性，也为其它ADC联合治疗的探索提供了新方向。

从化疗、曲妥珠单抗单靶、曲帕双靶、大小分子联合方案，到如今的ADC联合帕妥珠单抗方案，HER2阳性乳腺癌一线治疗频频突破，不断优化抗HER2治疗格局，不断提升临床治疗获益。期待未来T-DXd单药组的数据的披露，可进一步丰富T-DXd一线治疗的循证医学证据，也希望T-DXd一线治疗HER2阳性乳腺癌的适应证能够早日获得批准，以惠及更多患者。

专家简介

- 张清媛 教授 -

  • 主任医师，二级教授，博士生导师

  • 黑龙江省肿瘤防治研究所所长

  • 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

  • 肿瘤学国家重点专科带头人

  • 国家百千万人才工程入选者

  • 国家突出贡献中青年专家

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

  • 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员

  • 黑龙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

ASCO大会

精彩资讯

参考文献：

1.Sara M. Tolaney, Zefei Jiang, Qingyuan Zhang, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA1008.

2.Schlam I, Swain SM. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinase inhibitors: the time is now. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):56. Published 2021 May 20. doi:10.1038/s41523-021-00265-1

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9.Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215. doi:10.1038/s41591-024-03021-7

撰写：River

审校：River

排版：Zelda

执行：Atai

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