1+1＞2？| PD-1×VEGF双抗命运悬于PFS2一线之间|vegf|单抗|单药|含铂|对照组|新适应症|贝伐珠

锦瑟无端五十弦，一弦一柱思华年。

庄生晓梦迷蝴蝶，望帝春心托杜鹃。

沧海月明珠有泪，蓝田日暖玉生烟。

此情可待成追忆，只是当时已惘然。

引言

靶向治疗和免疫治疗是目前晚期NSCLC治疗中的两大主要手段。对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，多项III期随机对照临床研究均证实，一线使用一代EGFR-TKI相较化疗，可以显著地改善PFS，但均未能延长患者OS[1-8]。究其原因，主要是由于一代EGFR-TKI一线使用和二线使用的疗效并无显著差异。多项EGFR TKI III期研究中，化疗组在一线治疗进展后，均有很高比例的患者交叉接受了TKI治疗。同时全球首个以EGFR突变作为Biomarker，采用厄洛替尼一线治疗的前瞻性III期临床研究OPTIMAL提示[29]，EGFR突变患者治疗全程中，接受过靶向治疗和化疗的获益＞仅接受靶向治疗的获益＞仅接受化疗的获益。因此对于EGFR突变患者，一代TKI先用或者后用，生存获益相当。对于EGFR突变阳性的患者，采用抗VEGF贝伐珠单抗联合EGFR TKI厄洛替尼治疗（A+T） vs EGFR TKI单药，多项III期临床研究（ARTEMIS/CTONG1509[9]、JO25567[10]等），均显著地改善了PFS，而最终的OS并未显著改善，至今A+T的组合在肺癌领域尚未获批适应症。直至三代EGFR-TKI的出现，一线使用相较一代TKI，显著地改善了患者的PFS和OS。

图1 ARTEMIS研究OS曲线

那么，PD-1×VEGF双抗能否成为二代免疫治疗的先驱。双抗到底是机制上的源头创新，还是工程上的手段改进？是让患者多了一种全新的治疗选择，还是1+1=2的小学算术叠加？本文仅简单从逻辑上，尝试浅薄回答以上问题，未来还是要交给III期临床研究结果来进一步验证笔者的眼界是否过于肤浅。

回答PD-1×VEGF双抗能否成为下一代免疫治疗的基石之前，我们还是要从PD-1抑制剂III期研究中，对照组的交叉率和PFS2这个OS的替代终点指标谈起。近期发表在JCO Precision Oncology杂志上的一篇论述分析发现PFS2相较于PFS1，与OS的相关性更加紧密，并建议PFS2可以作为未来研究中的主要研究终点[30]。

图2 PFS1和PFS2与OS的相关性：PFS2的r值为0.7明显高于PFS1的0.46

千方百计为延长患者生存而不懈努力

免疫联合化疗一线治疗驱动基因阴性NSCLC的III期研究中，除KEYNOTE-189和407研究是以PFS和OS作为双终点，其他III期研究均是以PFS作为主要研究终点，OS则是关键次要研究终点。同时，这些研究均允许对照组在进展后，交叉接受免疫治疗。因此，后线免疫交叉治疗也会影响对照组mOS结果，对照组患者仍可从二线免疫治疗中获益。以KEYNOTE系列、CameL系列和RATIONALE系列III期研究[11-22]为例，最终统计的对照组交叉率如图所示，总体3项研究对照组的交叉率相当。

图3 NSCLC 免疫治疗III期研究mOS与交叉率

在对照组交叉率相当的情况下，一线使用卡瑞利珠单抗或帕博利珠单抗的获益更加明显。究其原因，主要是由于卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗联合化疗一线使用相较化疗，PFS2可以获得显著改善。在2020年WCLC大会上公布的CameL研究PFS2结果显示，卡瑞利珠单抗组PFS2为18.9个月（对照组12.5个月），结果表明一线使用卡瑞利珠单抗比二线使用获益更显著。KEYNOTE-189和407研究公布的PFS2结果也得出相同结论，即卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗应一线使用，患者生存获益更多。

图4 CameL研究、KEYNOTE-189研究与KEYNOTE-407研究PFS2数据

CameL研究对照组交叉率高达53%，卡瑞利珠单抗组仍取得显著OS获益，相较对照组延长达7.3个月，HR值为0.72(0.57-0.92)，显著降低死亡风险28%。CameL-sq研究对照组交叉率也高达56%，在如此高交叉率情况下，卡瑞利珠单抗组仍取得显著获益，相较对照组延长达11.9个月，HR值为0.57(0.44-0.74），显著降低死亡风险43%，充分体现了一线应用强效型PD-1卡瑞利珠单抗的更高生存获益。

图5 CameL研究卡瑞利珠单抗一线治疗非鳞NSCLC 5年生存随访结果

图6 CameL-sq研究卡瑞利珠单抗一线治疗鳞状NSCLC 5年生存随访结果

不同的是，在对照组交叉率相当的情况下，一线应用替雷利珠单抗mOS的获益有限（mOS相较对照组仅提升1.3个月，HR值上限超过1）。究其原因，可能是对照组化疗的患者，在二线及后线应用替雷利珠单抗，患者获益更加显著。RATIONALE-303研究[23,24]提示，NSCLC患者二线及以上采用替雷利珠单抗治疗，mOS达17.2个月，明显高于其他免疫检查点抑制剂二线III期研究1年左右的mOS。

图7 RATIONALE-304研究替雷利珠单抗一线治疗非鳞NSCLC 4年生存随访结果

图8 RATIONALE-307研究替雷利珠单抗一线治疗鳞状NSCLC 4年生存随访结果

图9 晚期NSCLC二线免疫治疗研究mOS数据

RATIONALE-304研究中替雷利珠单抗联合化疗一线治疗mOS 21.6个月 vs 化疗20.1个月，对照组交叉IO治疗率52.3%（其中72.4%交叉接受了替雷利珠单抗治疗），可见一线使用替雷利珠单抗与二线及以上使用替雷利珠单抗，患者生存获益相当。替雷利珠单抗在中国也获批了二线单药治疗的适应症，且已纳入医保，为二线治疗带来更优选择。仅从临床数据上来看，替雷利珠单抗在二线使用，患者生存获益更加显著。

特别值得注意的，CameL研究和RATIONALE-304研究的对照组交叉IO治疗率相当（53% vs 52%），两个研究对照组的mOS数值也是相近的（19.8个月vs 20.1个月），但两个研究试验组的mOS却有不小差异（CameL：27.1个月，RATIONALE-304：21.6个月）。一线应用卡瑞利珠单抗联合化疗，对照组无需对交叉治疗进行统计学矫正，试验组依然能够显著延长患者OS，充分展现了卡瑞利珠单抗一线使用的临床价值。同时5年生存随访数据显示，卡瑞利珠单抗一线使用，让近1/3的患者生存突破5年，给更多患者带来了“临床治愈”的希望。

可见以PD-1为代表的免疫治疗为晚期NSCLC患者带来了生存获益，有多种临床可及的药物选择，如何排兵布阵是关键。卡瑞利珠单抗一线治疗让晚期驱动基因阴性NSCLC患者的mOS超过27个月，5年OS率近1/3，让更多患者生存期突破5年。卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗的PFS2的结果也提示，一线使用卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗，才能最大化OS获益。而RATIONALE系列研究结果提示，二线及以上应用替雷利珠单抗可以显著地延长患者生存。

命悬一线PD-1×VEGF双抗最终能显著延长患者OS吗？

接下来，我们就来一起从逻辑上讨论一下，PD-1×VEGF双抗，最终能否延长患者的OS？HARMONi-2研究[25]探索了在PD-L1阳性人群中，AK112 vs K药单药一线治疗的疗效和安全性。中期分析显示PFS显著改善，OS的HR值为0.777，申办方尚未公布OS的详细统计学分析结果。但我们从研究设计上来分析，试验组和对照组患者，一线治疗进展后，会发生什么样的治疗选择。试验组一线采用了AK112单药治疗，抗PD-1也抗VEGF，在进展后标准的二线治疗为含铂双药化疗；而对照组一线采用了K药单药治疗，仅抗了PD-1，进展之后，非鳞癌的标准二线治疗为含铂双药化疗+贝伐珠单抗，鳞癌的标准二线治疗为含铂双药化疗，非鳞癌和鳞癌在三线均可以采用安罗替尼单药抗血管治疗。可见，HARMONi-2研究中对照组患者在一线进展后的后线治疗中，多数都会接受抗血管治疗。最终试验组AK112一线治疗能否取得PFS2的显著获益，成为了决定OS成败的关键。

图10 HARMONi-2试验设计方案

再来看HARMONi-A[26]试验设计方案。EGFR突变阳性的患者，在接受TKI治疗失败后，随机分为两组，试验组采用AK112联合含铂双药化疗vs对照组含铂双药化疗。5月30日Summit Therapeutics宣布HARMONi-A研究达到PFS主要终点，但未达到OS终点且BLA申请受阻[27]，Summit股价应声下跌逾30%，康方生物跌幅逾10%。这些患者在进展之后会发生什么？试验组进展后，标准的治疗模式为多西他赛单药化疗，而对照组进展后，标准的治疗模式为抗血管（安罗替尼（国内）/雷莫芦单抗（国外））±多西他赛。再次可见，HARMONi-A研究中对照组患者在进展后的后线治疗中，多数都会接受抗血管治疗。最终试验组AK112治疗能否取得PFS2的显著获益，再次成为了决定OS成败的关键。

图11 HARMONi-A试验设计方案

如何印证这个逻辑有没有缺陷？我们再来看今年ASCO大会上新鲜公布的CAMPASS研究[28]试验设计和入组结果细节，管中窥豹一下。该研究入组的是PD-L1阳性患者，一线采用贝莫苏拜单抗联合安罗替尼 vs K药单药治疗，取得了显著的PFS改善。但从该研究的入组人群中，我们可以窥见这项研究中的精巧心思。入组患者中，超60%来自鳞状NSCLC，仅40%不到来自非鳞状NSCLC。我们知道NSCLC的流行病学中，非鳞癌占比70%~80%，而这项研究逆着流行病学来入组患者，其心可鉴！我们还是要从参与研究的患者进展之后的治疗来进一步思考这个巧思妙计。鳞癌的患者，试验组采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼治疗后，进展后标准治疗模式为含铂双药化疗，而对照组采用K药单药治疗进展后，因为贝伐珠单抗在鳞癌并未有适应症，因此标准治疗仅为含铂双药化疗。这一下，鳞癌比例高了，PFS2就有可能做出来显著差异。同时从PFS的森林图中也可以发现，鳞癌患者获益显著，而非鳞癌患者从免疫联合抗血管治疗中获益十分有限。

图12 CAMPASS研究试验设计方案

图13 CAMPASS研究患者基线

图14 CAMPASS研究PFS森林图

有心栽花花不开，无心插柳柳成荫

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗在靶向和免疫疗法的双轮驱动下，取得了显著进展。从一代EGFR-TKI的横空出世，到三代TKI的OS突破，再到PD-1抑制剂带来的长期生存希望，每一次的进步都为患者带来了新的曙光。在“如何排兵布阵”以最大化患者生存获益的探索中，我们看到了卡瑞利珠单抗在中国晚期NSCLC一线治疗中的优异表现，也看到了替雷利珠单抗在二线及以上治疗中的独特价值。

如今，PD-1×VEGF双抗的出现，无疑是肺癌治疗领域又一次大胆的尝试。它能否像三代EGFR-TKI那样，在一线治疗中带来OS的显著改善？或者如同某些联合方案，虽然PFS亮眼，但OS没有获益？从目前HARMONi系列研究和CAMPASS研究的设计和初步结果来看，能否在PFS2上取得决定性的突破，将成为PD-1×VEGF双抗最终能否挽救研究生命线的核心。

PD-1×VEGF双抗究竟是机制上的“源头创新”，还是工程上的“手段改进”？是为患者提供了一种“全新的治疗选择”，还是“1+1=2”的简单叠加？这些问题的答案，最终将由严谨的III期临床研究结果来揭晓。我们拭目以待，期待这些“双抗”能像卡瑞利珠单抗一样真正为晚期NSCLC患者带来更多长期生存希望。

参考文献:

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9.Zhou, Qing et al. Cancer Cell, Volume 39, Issue 9, 1279 - 1291.e3

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