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本文转载自“上海交通大学生命技术学院”
原标题：杨选明团队发现解决实体肿瘤CAR-T浸润难题的新思路，文章略有改动。
6月18日，上海交通大学生命科学技术学院杨选明团队在Science Translational Medicine杂志发表题为“OX40-heparan sulfate binding facilitates CAR-T cell penetration into solid tumors in mice”的最新成果，为解决实体瘤CAR-T浸润难题提供了新思路。
来源： Science Translational Medicine
CAR-T 细胞疗法治疗恶性血液肿瘤患者取得了显著成功，但对实体瘤患者的疗效有限，主要原因在于实体肿瘤中的免疫抑制微环境、 CAR-T 的长期持续性不足以及 CAR-T 难以浸润到肿瘤内部等。
该研究发现通过并联共刺激受体OX40的方式，能够显著提升CAR-T对实体肿瘤的浸润，增强其长期持续性，并表现出对实体肿瘤免疫抑制微环境的耐受，实现“一石三鸟”的抗实体肿瘤效能提升。
OX40-integrated CAR T细胞在多种肿瘤模型中显示出增强的抗肿瘤活性（来源：Science Translational Medicine）
该研究基于CRISPR/Cas9的全基因组筛选首次发现，硫酸肝素(heparan sulfate,HS)是OX40的新配体。HS是一种在多种实体肿瘤细胞上高表达的糖胺聚糖，这种聚糖-共刺激相互作用能够促进T细胞黏附和浸润到实体肿瘤；结合该团队前期发表的研究（Science Translational Medicine 2021, doi: 10.1126/scitranslmed.aba7308），OX40还能与其共刺激配体OX40L相互作用，通过经典共刺激信号通路实现对CAR-T存活、增殖、抗耗竭、肿瘤杀伤能力的提升，基于该原理开发的新型CD20靶向CAR-T候选药物LY007已进入临床I期试验阶段。
该团队通过全基因组筛选发现OX40可以与HS结合，并在生化和细胞水平上对这种相互作用进行了验证，HS-OX40相互作用增强了细胞粘附和CAR-T细胞对肿瘤细胞的特异性结合亲和力；依赖于OX40-HS的相互作用，表达OX40的CAR-T细胞表现出增强的实体瘤浸润和持久性，并表现出低耗竭的特征。
HS激活OX40，增强细胞增殖和粘附（来源：Science Translational Medicine）
该发现具有普遍适用性，适用于多种CAR-T靶点和多种肿瘤类型，在淋巴瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌中都显著提升了抗肿瘤活性。
综上所述，OX40可以通过两个配体OX40L和HS，从多个角度共同促进CAR-T细胞的抗肿瘤活性，为克服实体肿瘤CAR-T治疗的挑战提供了新的思路。
参考资料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr2151
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