2.2 肺炎球菌疫苗

肺炎链球菌（肺炎球菌）可引起非侵袭性疾病（肺炎、中耳炎、鼻窦炎、结膜炎）或侵袭性疾病（败血症、菌血性肺炎、脑膜炎）。侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的发病率在婴儿和老年人中最高，肺炎球菌是老年人社区获得性肺炎（CAP）的最常见原因。在美国，估计 50 岁及以上人群每年发生近 30,000 例侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）和超过 500,000 例非菌血性肺炎球菌肺炎，导致超过 25,000 例与肺炎球菌相关的死亡。

流感患者中常见细菌合并感染或继发感染。尽管不同研究中合并感染的患病率有所不同，但一项荟萃分析发现，11% 至 35% 的流感病例发生细菌感染，其中肺炎链球菌是最常见的病原体，占所有细菌合并感染的 35%（95% 置信区间：14%-56%）。肺炎链球菌有 100 种不同的血清型，通过其多糖荚膜来区分，但只有相对较少的血清型会导致疾病。免疫反应在很大程度上是血清型特异性的，因此选择要包含在疫苗中的血清型至关重要。第一种肺炎球菌疫苗是多糖疫苗（PPV），包含 23 种血清型的纯化细菌荚膜多糖（PPV-23，Pneumovax，默克公司），并对致病性血清型提供了很好的覆盖。

纯化的多糖是 T 细胞非依赖性抗原。没有 T 细胞的帮助，B 细胞的激活和分化独立于生发中心，导致短期抗体产生（主要是 IgM 和 IgG2），并且缺乏 B 细胞记忆。多糖不能在婴儿中诱导有效的免疫反应，因此 PPV-23 仅被批准用于成人。它已使用了几十年，在许多国家仍被推荐。肺炎球菌结合疫苗（PCV）是为儿童接种而开发的，第一种 PCV 包含 7 种血清型（PCV-7，Prevenar 7，惠氏 / 辉瑞公司）。多糖与载体蛋白化学结合，最常见的是白喉类毒素。这促进了 T 细胞依赖性免疫反应，其中载体特异性 T 细胞为多糖特异性 B 细胞提供 T 细胞帮助。可以发生类别转换和亲和力成熟，产生记忆 B 细胞，并且结合疫苗（PCV）在婴儿中具有免疫原性。PCV-7 仅被批准用于儿童，不用于成人，其在儿童接种计划中的使用大大降低了儿童肺炎球菌疾病的发病率。老年人中 IPD 的发病率也有所下降，可能是由于儿童向老年人的传播减少，因为 PCV 不仅可以预防疾病，还可以预防肺炎球菌的携带。然而，在几年内，观察到血清型替换，由 PCV-7 中未包含的血清型引起的肺炎球菌疾病发病率增加。包含更多血清型的 PCV 取代了儿童接种计划中的 PCV-7。PCV-13（Prevenar 13）是第一种也被批准用于成人的 PCV，如今，PCV-15（Vaxneuvance，默克公司）和 PCV-20（Prevenar 20）已上市。这些疫苗的血清型组成与 PPV-23 非常相似（表 1）。

在一项广泛的荟萃分析中，PPV-23 的汇总疫苗效力 / 效果（VE）在不同类型的研究中计算得出，从临床试验中针对 IPD 的 73% 到队列研究中的低于 50% 不等。在一项包括超过 84,000 名老年人的大型 IV 期随机、安慰剂对照试验中测试了 PCV-13 的临床效力。PCV-13 对疫苗型菌株引起的社区获得性肺炎（CAP）首次发作的有效率为 45.6%（95% 置信区间：21.8-62.5%），对疫苗型 IPD 的有效率为 75.0%（95% 置信区间：41.1-90.8%）。在欧洲和美国，更高价疫苗 PCV-15 和 PCV-20 的许可关键试验没有调查临床效力，但证明了对于常见血清型，抗体反应不劣于其他 PCV 和 PPV-23。功能性抗体通过调理吞噬试验（OPA）来测量，这是检测肺炎球菌抗体的金标准，特别是在老年人和免疫功能低下的患者中，因为 OPA 滴度与 ELISA 测定的抗体水平没有很强的相关性。最近的一项系统综述和荟萃分析确定了几项比较 PCV-15 与 PCV-13 或 PPV-23 的免疫原性的研究，并证实了在不同环境中的非劣效性，但仍没有临床有效性数据。

欧洲的疫苗接种建议差异很大。一些国家推荐 PCV 或 PPV-23，或者有时推荐 PCV 之后接种 PPV-23。许多国家最近调整了他们的建议，在更高价疫苗可用时用 PCV-15 或 PCV-20 取代了 PCV-13。国家建议的不确定性和不一致性可能导致许多国家的肺炎球菌疫苗接种覆盖率仍然很低。哪种肺炎球菌疫苗接种策略能提供最佳的疾病保护仍然存在争议。关于 PPV 和 PCV 联合接种或任一疫苗重复接种的临床效力数据缺乏。

如上所述，在广泛开展儿童结合疫苗接种后出现了血清型替换。研究表明，儿童和成人的血清型流行率不同，部分原因是血清型替换事件。成人的肺炎球菌疾病由目前用于儿童和成人的疫苗中包含的一些血清型引起，但也由现有疫苗未涵盖的一些血清型引起。因此，考虑在不同年龄组的疫苗中包含不同的血清型可能是明智的。过去几年一直遵循这种方法，专门为成人人群开发了 21 价结合疫苗（PCV-21，Capvaxive，默克公司），其血清型组成有很大不同。它包含 8 种 PPV-23 或任何其他 PCV 中未包含的独特血清型（表 1），以提供对成人肺炎球菌疾病致病血清型的最广泛覆盖。PCV-21 于 2024 年在美国和 2025 年在欧洲获得许可。与其他高价结合疫苗类似，其许可基于临床试验，这些试验表明对于常见血清型，其免疫原性不劣于其他 PCV 和 PPV。在美国，免疫实践咨询委员会（ACIP）已推荐 PCV-21 作为有肺炎球菌疫苗接种指征的成人的选择之一。

下一代肺炎球菌疫苗的几种替代策略正在推进中。克服血清型特异性免疫反应和血清型替换限制的通用肺炎球菌疫苗将是非常理想的。正在开发几种利用全细胞制剂、肺炎球菌蛋白质或肽的疫苗候选物，其中许多使用不同的佐剂。此外，减毒活疫苗选项也在评估中。其中一些疫苗候选物在早期临床试验中显示出有希望的安全性和免疫原性特征。已考虑将佐剂与多糖或结合疫苗结合使用，但明矾不能改善 T 细胞非依赖性多糖特异性免疫反应，并且与多糖结合物结合使用也没有益处。几种 TLR 激动剂与肺炎球菌多糖联合测试，但没有改善抗体反应，而其他佐剂（如 IC31 或 MPL + 油包水乳液中的合成索因子）在动物模型中显示出令人鼓舞的结果，但尚未进行临床测试。

鉴于肺炎链球菌的 antimicrobial resistance 潜在问题，持续推进有效的疫苗以预防肺炎球菌疾病至关重要。

2.3 新冠病毒疫苗

老年人、有潜在合并症的人和肥胖者患新冠病毒重症和死亡的风险最高。有效的疫苗对于控制疫情至关重要，老年人过去是、现在仍然是新冠病毒疫苗接种的重要目标群体。病毒载体和 mRNA 疫苗平台已经研究了很长时间，但在 SARS-CoV-2 疫情期间首次获得许可。此外，还开发了更多 “传统” 类型的疫苗，如含佐剂的亚单位疫苗。本节涵盖在欧洲和美国使用最广泛的疫苗类型，即 mRNA 疫苗 BNT162b2（Comirnaty，BioNTech / 辉瑞公司）和 mRNA-1243（Spikevax，Moderna 公司）、腺病毒载体疫苗 AZD1222（ chimpanzee 腺病毒 ChAdOx1nCoV-19，Vaxzevria，牛津 / 阿斯利康公司）和 Ad26-COV2（人类腺病毒 26，Jansen / 强生公司），它们都编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白的遗传信息，以及亚单位疫苗 NVX-CoV2373（Nuvaxovid，诺瓦瓦克斯公司），其中包含组装成纳米颗粒的刺突蛋白和基于皂苷的佐剂 Matrix M。在不同国家，更多的疫苗已获得许可和使用。对所有新冠病毒疫苗的全面综述超出了本文的范围。

新冠病毒疫苗的临床开发迅速从年轻人、健康成人的早期临床试验转向纳入老年人。I/II 期试验纳入了老年人，并证明 mRNA 疫苗在老年人群中保留了良好的体液和 CD4⁺T 细胞介导的免疫原性。AZD1222 疫苗接种后的抗体水平和中和滴度以及 T 细胞反应在 18-55 岁、56-69 岁和≥70 岁年龄组中相似。65 岁以上成人接种一剂 Ad26-COV2 疫苗后的抗体和 CD4⁺T 细胞反应略低于年轻年龄组，并且与年龄相关的免疫原性下降在 CD8⁺T 细胞反应中尤为明显。接种 NVX-CoV2373 后，老年人的抗体反应也略低，但仍然足够。在 mRNA 疫苗的关键 III 期试验中，针对有症状或严重新冠病毒的临床效力在老年人群（如 > 60 岁）中保持良好，但这些试验没有纳入足够多的高龄（>75 岁）参与者。NVX-CoV2373 在年轻人和老年人（>65 岁）中的效力也相似。AZD1222 的早期研究仅纳入了极少数老年参与者，没有提供按年龄分层的分析，导致一些国家在疫苗接种运动开始时仅推荐该疫苗用于年轻人。后来的研究结果表明，AZD1222 在 65 岁以上成人中也有效。Ad26-COV2 的关键 III 期试验未显示 60 岁以下和 60 岁以上参与者在预防严重新冠病毒疾病的效力方面存在差异。疫苗推出后不久，收集的第一批真实世界数据显示，即使在最高年龄组中，疫苗的有效性也很高，特别是针对严重疾病。关于疫苗推出后早期阶段疫苗效力和有效性的全面综述可在其他地方找到。在接下来的几年中，新冠病毒疫苗接种面临几个挑战。中和抗体对新出现的病毒变体的效力较低，并且很明显，对感染和轻中度疾病的保护仅持续很短时间，这导致公众认知的不确定性。尽管如此，至少接种三剂疫苗后，对严重疾病、住院和死亡的保护率很高。真实世界数据显示，额外的加强剂降低了严重和致命疾病的风险，也（尽管程度较轻且持续时间较短）降低了感染风险。已经开发了几种针对新出现变体的更新疫苗，并依次取代了原始疫苗。世界大多数人口已接种一剂或在大多数情况下多剂新冠病毒疫苗，并且也（反复）被感染。尽管如此，特别是老年人仍然面临严重或致命疾病的风险，许多国家建议风险人群（例如老年人）定期（例如每年）使用最新的变体疫苗进行接种。尽管定期加强剂可提供对变体的保护，并且（至少暂时）提高抗体水平和 T 细胞免疫力，但额外剂量的接种率有所下降。

在疫情期间，人们预计新冠病毒将演变为季节性呼吸道感染，类似于流感和呼吸道合胞病毒。然而，到目前为止，新冠病毒的季节性仍然不可预测，在一年中的不同时间会出现发病率增加的浪潮。这种现象使得加强疫苗接种运动的最佳时机相当困难。目前，这可能至少限制了正在开发的联合疫苗（如新冠病毒 + 流感）的有用性（见上文）。改进的新冠病毒疫苗的开发正在进行中。黏膜免疫（例如通过鼻内疫苗诱导）可能是除预防严重疾病外预防感染的关键。持久免疫仍然是一个需要实现的目标，泛冠状病毒疫苗将解决病毒变体的问题，并能在另一种冠状病毒可能引发新疫情时提供保护。

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撰写| 生物制品圈

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice