Nat Genet | 化疗的双刃剑：对正常血细胞的长期影响|克隆|化疗|血细胞

撰文丨易

化疗作为癌症治疗的主要手段之一，通过诱导DNA损伤来杀死癌细胞。然而，化疗药物对正常组织的长期影响，尤其是对正常血细胞的DNA损伤和突变累积，目前研究较少。尽管已知化疗可能增加继发性癌症（如血液系统恶性肿瘤）的风险，并导致心脏、肾脏等器官的长期毒性，但其生物学机制尚不明确。此外，不同化疗药物对正常细胞的突变特征和克隆结构的影响存在差异，但缺乏系统性研究。

近日，威康桑格研究所Michael R. Stratton和Jyoti Nangalia在NatureGenetics期刊上发表了文章The long-term effects of chemotherapy on normal blood cells，通过全基因组测序（WGS）分析化疗对正常血细胞的长期影响，揭示突变负荷、突变特征谱以及造血干细胞（HSPCs）群体结构的变化，为理解化疗的远期副作用提供科学依据。

为了全面评估化疗对正常血细胞的长期影响，作者设计了一项多层次的基因组学研究，整合了单细胞测序、突变特征分析和克隆动态追踪等多种技术手段。研究对象包括23名接受过不同化疗方案治疗的癌症患者，年龄跨度从3岁到80岁，涵盖多种癌症类型，如淋巴瘤、结直肠癌和神经母细胞瘤等。这些患者接受的化疗药物包括烷化剂（如环磷酰胺、苯达莫司汀）、铂类化合物（如顺铂、卡铂）、抗代谢药物（如5-氟尿嘧啶）以及拓扑异构酶抑制剂等。作为对照，研究还纳入了9名健康个体的血液样本，以建立基线突变负荷和克隆结构。

首先，作者从化疗暴露者和对照组的骨髓或外周血中分离造血干细胞和祖细胞（HSPCs），并通过体外培养扩增单细胞克隆，随后进行全基因组测序，以精确检测单个细胞中的体细胞突变。结果显示，化疗药物在正常血细胞中留下了独特的突变指纹，且不同药物的遗传毒性存在显著差异。烷化剂诱导了高负荷的T>A突变 [ 特征SBSA、SBSC、SBSD ； SBS（Single Base Substitution）：单碱基替换突变 ] ，例如，两名接受丙卡巴肼治疗的霍奇金淋巴瘤患者（PD50308和PD47703）的HSPCs中检测到超过1000个额外突变，且这些突变在患者儿童时期接受治疗时即已发生，表明烷化剂的遗传毒性效应可以持续数十年。铂类药物（如顺铂、卡铂）则导致了特征性SBSF突变模式，进一步支持了铂类通过DNA交联诱发突变的假说。抗代谢药物5-氟尿嘧啶主要在淋巴细胞中诱导SBSG特征，而在HSPCs和单核细胞中几乎未检测到，提示这类药物对分化中的细胞影响更大。

其次，为了评估化疗对造血系统克隆结构的影响，作者对6名化疗暴露者的589个HSPC克隆进行了深度测序，并构建系统发育树，以分析克隆扩增的动态变化。此外，还利用流式分选技术分离了B细胞、T细胞和单核细胞等亚群，并通过双链测序（duplex sequencing）提高低频突变的检测灵敏度。结果表明，化疗显著改变了造血干细胞的克隆结构，加速了克隆造血的进程。长期暴露于高遗传毒性药物的个体表现出类似老年人群的克隆结构，即多个携带PPM1D或TP53突变的克隆扩增。例如，一名43岁女性（PD37580）在儿童时期接受 Chlorambucil 治疗后，其HSPCs中检测到多个PPM1D突变克隆，这些克隆在化疗前即已存在，但化疗显著促进了它们的选择性扩增。这种克隆结构通常见于70岁以上的健康老年人，但在化疗暴露者中可提前数十年出现，提示化疗可能 “ 加速 ” 造血系统的衰老。研究还发现，不同化疗药物的遗传毒性差异显著：氮芥类烷化剂（如苯达莫司汀）和铂类（如顺铂）导致的突变负荷最高，而环磷酰胺和奥沙利铂的突变效应较弱，尽管它们属于同一药物类别。这一发现对临床药物选择具有重要指导意义。

综上所述，本研究通过全基因组测序揭示了化疗药物会在正常血细胞中留下特征性突变印记，并加速造血干细胞克隆结构的衰老样改变，不同药物的遗传毒性差异显著，这为评估化疗长期风险和改进治疗方案提供了重要依据。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02234-x

制版人：十一

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