撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肾细胞癌（RCC）中缺氧且富含乳酸的微环境，为异常的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）提供了有利条件。然而，Kla 在肾细胞癌进展中的功能作用和机制，目前仍不清楚。

2025 年 7 月 17 日，首都医科大学基础医学院郑君芳团队在 Cell 子刊Molecular Cell上发表了题为：YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression 的研究论文，该论文被选为当期封面论文。

该研究系统性绘制了肾细胞癌缺氧状态下的蛋白质乳酸化谱，聚焦YTHDC1K82赖氨酸乳酸化修饰的功能机制，揭示了其通过增强细胞核内相分离、稳定致癌mRNA、驱动肿瘤进展的全新调控通路，进而提出了潜在治疗靶点，为肿瘤代谢与 RNA 调控交叉领域打开了新局面。

封面图：一只孔雀开屏，象征着 YTHDC1 在赖氨酸乳酸化修饰后发生相分离。孔雀颈上的宝石标记着 K82 位点的赖氨酸乳酸化修饰，而羽毛上类似眼睛的图案则代表着保护致癌转录本的细胞核凝聚体。整个图像以太极符号为背景，代表了 RNA 降解与稳定之间的微妙平衡。

在这项新研究中，研究团队发现，人类肾细胞癌（RCC）组织和细胞中的全局赖氨酸乳酸化修饰（Kla）水平升高，这促进了肾细胞癌的恶性发展。

通过在模拟缺氧条件下对人类肾细胞癌细胞进行乳酸化组学分析，研究团队发现，m6A 阅读器YTHDC1的第 82 位赖氨酸（YTHDC1K82）发生了赖氨酸乳酸化修饰（Kla）。在缺氧条件下，由 p300 介导的 YTHDC1K82 赖氨酸乳酸化修饰在体外和体内均促进肾细胞癌的恶性发展。

从机制上来说，YTHDC1K82 赖氨酸乳酸化修饰能增强 YTHDC1 的相分离，从而导致细胞核凝聚体的扩大，并保护人类肾细胞癌细胞中的致癌转录本

BCL2
E2F2
不被多聚腺苷酸尾外切体靶向-外切体复合物 （PAXT-EXO） 所降解。

该研究的亮点：

  • 定量乳酸化组学分析揭示了缺氧条件下高乳酸化修饰蛋白；

  • 缺氧诱导 p300 介导的 YTHDC1K82 赖氨酸乳酰化修饰以促进肾细胞癌进展；

  • K82 位点乳酸化的 YTHDC1 增强了相分离凝聚体的形成；

  • 凝聚物通过保护致癌 mRNA 不受 PAXT 复合物降解来发挥作用。

总的来说，这项研究表明，增强的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）通过调控相分离从而调控 YTHDC1 靶基因的稳定性，促进肾细胞癌的进展。

论文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00546-5