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2025年7月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准仑伐替尼联合帕博利珠单抗与经动脉化疗栓塞（TACE），用于治疗不可切除的非转移性肝细胞癌（HCC）患者。此次获批不仅是仑伐替尼在中国肝癌治疗领域的又一重要里程碑，也标志着首个经过大Ⅲ期研究证实的“TACE+靶免治疗”方案在国内正式落地，为HCC治疗模式带来创新突破，并为患者提供全新治疗机会。

为推动前沿成果在临床实践中更好的落地，医学界肿瘤频道特邀四川大学华西医院文天夫教授、复旦大学附属中山医院厦门医院张博恒教授、海军军医大学第三附属医院王葵教授，立足当前我国肝癌诊疗现状，系统剖析LEAP-012研究核心成果与临床价值[1]，为进一步优化我国肝癌患者的治疗路径提供前瞻性思路与实践参考。

uHCC治疗困局待解，破冰之路在何处

文天夫教授表示，在我国，约70％肝癌患者确诊时已处于中晚期，失去了根治性手术切除最佳机会[2]。面对这一庞大的患者群体，临床上积极探索并实施了多种治疗策略。其中转化治疗通过有效降低肿瘤负荷和疾病分期等方式，为不可切除肝细胞癌（uHCC）创造根治性治疗的机会，已成为当前肝癌综合治疗中关键组成部分。目前，肝癌转化治疗已由靶向单药逐步发展为靶免联合及多模式综合治疗，客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均得到显著改善。然而，耐药问题依然制约其疗效的进一步提升。因此，未来仍需加强临床机构与医药企业紧密协作，持续优化联合治疗策略，积极探索新型药物组合，以进一步提升缓解率与转化切除率，切实改善患者长期预后。

张博恒教授指出，当前uHCC一线治疗呈现多元化发展趋势，涵盖靶向单药、免疫单药、靶免联合、靶免联合局部治疗等多种治疗模式。尽管各大临床指南均强调联合治疗方案在一线治疗中的重要价值，但相关推荐仍较为宽泛，且多基于单一随机对照试验（RCT）结果，循证依据尚显不足。因此，为进一步提升治疗规范性与精准性，亟需开展高质量、多中心、大样本的临床研究，以夯实循证基础，推动一线治疗方案的标准化与个体化发展。此外，值得强调的是，在联合治疗不断推进的基础上，如何科学规划序贯治疗路径、优化持续治疗模式对于实现疾病全程管理以及提升患者生存获益亦具有重要意义。

在临床实践层面，王葵教授表示，明确“可切除”标准是关键，可避免因标准不一导致的过度或不当转化。针对复杂病例应依托多学科团队（MDT）进行科学评估。与此同时，有效的转化方案应兼具高缓解率、低进展率及良好安全性，确保疗效与患者耐受性的平衡。患者选择亦需精准，综合考虑肝功能、体能状态等因素，从而推动个体化治疗策略的落实，以提高生存预后。

仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE

三联策略，重塑不可切除HCC治疗格局

在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，LEAP-012研究以LBA口头报告的形式公布了其阳性结果，引发学界广泛关注。该研究评估了仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE三联方案与安慰剂+TACE在不可切除、非转移性肝细胞癌治疗中的疗效和安全性。结果显示，相较于对照组，三联方案显著改善了患者生存，且安全性可控。目前，该方案已获NMPA批准用于不可切除、非转移性肝细胞癌患者，标志着这一创新治疗策略正式落地中国，迈入临床实践。

对此，文天夫教授表示，LEAP-012研究作为一项全球多中心Ⅲ期临床试验，共纳入来自33个国家和地区的137个中心、480例患者，样本具有良好的代表性和国际说服力。值得关注的是，研究中多数病例来自亚洲，与肝癌高发地区的流行病学特征高度契合，使得研究结果在临床实践中，尤其是在我国更具指导价值。研究显示，在意向性分析人群（ITT）中，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组较对照组的中位PFS显著延长4.6个月（14.6个月vs 10.0个月，P=0.0002）。而在中国亚组人群中，疗效优势更为突出，mPFS延长至16.6个月（对照组为6.5个月），疾病进展或死亡风险降低47%。这一结果不仅验证了三联方案在全球范围内的有效性，更为其在中国患者中的广泛应用提供了高质量循证依据。

图1 PFS（上为全人群，下为中国亚组人群）

在此基础上，张博恒教授进一步指出，ORR作为衡量短期疗效的重要指标，在LEAP-012研究中表现同样出色。研究结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组的ORR高达71.3%，较对照组提升21.0%，充分体现出三联方案在肿瘤负荷控制方面的优势。值得强调的是，高ORR不仅带来了对肿瘤控制力的提高，更关键的是为患者实现根治性切除创造了可能。尽管该研究的OS数据尚未完全成熟，但已显示出积极获益趋势。因此，即使未能实现转化，该方案仍能为患者带来显著的生存获益。在安全性方面，三联治疗方案整体可控，其不良事件谱与单药或双药治疗一致，未观察到新增安全性信号，展示出良好的耐受性。

图2 ORR数据

图3 OS数据

王葵教授表示，在该方案正式获批之前，国内已有部分临床实践探索了类似的联合策略，验证了其可行性与潜在价值。本次仑伐替尼联合帕博利珠单抗及TACE三联方案适应症的获批，不仅为医生在一线治疗中提供了更为可靠的选择，也使LEAP-012研究所证明的临床价值能够转化为更广泛的实际获益。同时，该研究的成功也为推动中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等权威指南的更新提供了坚实循证依据。相信随着后续随访数据的进一步积累，这一三联方案将为更多uHCC患者带来新的生存希望，并推动肝癌治疗朝着更加个体化、精准化的方向迈进。

靶向+免疫+介入：多模式协同，

开启肝癌综合治疗新时代

文天夫教授指出，肝细胞癌不同于其他实体瘤，其缺乏明确的驱动基因突变，疾病的发生和进展依赖于多条信号通路交织形成的复杂调控网络。更重要的是，在治疗过程中，肿瘤呈现显著的动态演化特征，导致“治疗逃逸”的发生。这种高度异质性和时空演变的特征严重限制了其治疗进一步提升。面对这一挑战，一方面不仅需要研发创新治疗方案，以应对系统治疗疗效有限、耐药及肿瘤异质性带来的难题，也需要提升医生对新兴药物的系统认知与规范化应用能力。另一方面，需持续优化局部治疗策略，强化个体化管理与多学科协作，推动系统治疗与局部治疗的有机融合。唯有在不断深化对肝细胞癌生物学特征理解的基础上，方能为患者带来更长的生存获益和更高的生活质量。

基于此背景，张博恒教授表示，靶向、免疫与介入的联合应用，凭借其协同增效优势，正逐步成为肝癌综合管理的重要策略。然而，这种协同效应的实现，高度依赖于科学合理的治疗设计。首先，不同介入方式在适应症、禁忌症及肝功能要求等方面存在显著差异，因此临床应综合考虑患者肿瘤负荷、肝功能储备及肝病学背景等因素，制定个体化介入方案。其次，合理安排介入与系统治疗的先后顺序及时间间隔，避免因治疗时机不当导致疗效受损或肝功能恶化，是保障治疗疗效和安全性的关键。此外，患者意愿、经济负担及治疗可及性等现实因素亦需纳入综合考量。在此基础上，加强患者教育与医患沟通，构建良好的医患关系，方能真正落实“以患者为中心”的精准治疗理念，切实提升整体治疗效果与患者获益。

王葵教授进一步补充道，此次仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE三联方案新适应症的获批，一方面不仅改写了uHCC治疗格局。另一方面也进一步推动这一创新治疗模式向肝癌更早治疗阶段前移，使更多早期或中期患者有机会获得联合治疗带来的显著疗效，从而改善长期生存，实现治疗获益最大化。展望未来，随着更多高质量临床研究的深入和真实世界数据的积累，靶向+免疫+局部治疗模式将有望为更多肝癌患者带来新的生存希望，助力肝癌诊疗迈向更加精准化、个体化的新阶段。

总结

自仑伐替尼进入uHCC一线治疗领域以来，凭借其多靶点、广谱的抗肿瘤作用机制及良好的临床适应性，不仅作为单药展现出显著的抗肿瘤效果，更成为多模式联合治疗方案中的核心组成部分，有效提升了整体治疗反应率和患者的生存获益。近期，基于LEAP-012研究所展现出的优异疗效，NMPA正式批准仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE三联方案用于治疗不可切除、非转移性肝细胞癌患者。这一获批不仅进一步巩固了仑伐替尼在uHCC一线治疗中的基石地位，也为临床医生提供了更为有效且安全的治疗选择，极大提升了患者的生存质量和预后。

专家简介

文天夫 教授

  • 主任医师,教授，博士生导师、医学博士

  • 华西医院肝脏外科学科主任

  • 四川省学术技术带头人

  • 中国医促会常务理事

  • 中国医疗保健国际交流促进会肝胆疾病学分会主任委员

  • 中国医师协会外科医师分会肝脏医师专家组副组长

  • 四川省肿瘤学会肝癌专业委员会主任委员

  • 四川省医促会肝胆外科专业委员会主任委员

  • 中国抗癌协会肝癌专业委员会前副主任委员

  • 中国医师协会肝癌专业委员会前副主任委员

  • 四川省医师协会器官移植分会前会长

  • 四川省抗癌协会肝癌专业委员会前主任委员

  • 主持国家135重大专项和国家重点研发项目子课题、国家自然基金和部省重大研发项目

  • 发表论文300余篇，其中以第1或通信的SCI论文110余篇

  • 主编《肝细胞癌切除患者全程多学科规范化管理》（人卫社）

专家简介

张博恒 教授

  • 复旦大学附属中山医院厦门医院党委书记

  • 肝肿瘤内科执行主任，主任医师，医学博士，博士研究生导师，教授

  • 中国医师协会循证医学专业委员会第六届委员会主任委员

  • 中国医师协会第五届理事会理事

  • 中华医学会临床流行病和循证医学分会第八届委员会常务委员

  • 上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会副主任委员

  • 中国临床肿瘤学会生物统计专家委员会委员

  • 厦门市医院协会第一届理事会副会长

  • 厦门市医学会肿瘤学分会第三界委员会副主任委员

专家简介

王葵 教授

  • 海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）

  • 医学博士、教授、主任医师、博士生导师

  • 海军军医大学第三附属医院肝外二科主任

  • 中国抗癌协会肝癌专业委员会 常委

  • 上海市医学会普外科专科分会委员兼秘书、肝脏外科学组组长

  • CSCO放射介入专委会 常委

  • 上海市医师协会肿瘤科医师分会 委员

  • 上海市医师协会普外科医师分会 委员

  • 上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗委员会 委员

  • 国际肝胆胰协会（IHPBA）学术委员会官方委员

  • 国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

参考文献：

[1] Kudo M, Ren Z, Guo Y, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study[J]. The Lancet, 2025, 405(10474): 203-215.

[2] Zhang T Q, Geng Z J, Zuo M X, et al. Camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in Barcelona Clinic Liver Cancer stage C (TRIPLET): a phase II study[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 413.

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