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从住院即启动强化治疗，到每年1针长效疗法，LDL-C管控将迈入精准根治时代？

撰文 | 麓南

在心血管疾病防治领域，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的管控始终是核心议题。作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关键致病因素，LDL-C水平的降低幅度与患者心血管事件风险下降直接相关。

2025年欧洲心脏病学会（ESC）大会上，来自土耳其安卡拉大学的Lale Tokgozoglu教授系统梳理了最新指南更新要点、新型降脂药物临床数据及前沿治疗技术（图1），为临床医生提供了从“指南落地”到“个性化治疗”的完整解决方案。本文将结合汇报内容，总结当前LDL-C管理的核心策略与未来方向。

图1 教授汇报现场

一、ESC降脂指南更新：风险分层更精细，治疗目标更严格

Lale Tokgozoglu教授首先强调，2025年ESC降脂指南的核心更新围绕风险分层细化与治疗时机前移展开。

（一）风险分层新增“极端风险”，LDL-C目标值再下调

指南在原有“极高危人群”基础上，新增“极端风险人群”定义，主要包括两类患者：

1. 复发性ASCVD事件患者（如1年内再次发生心肌梗死、缺血性卒中）；

2. 多血管疾病患者（同时合并冠心病、外周动脉疾病、颈动脉狭窄）。

对应LDL-C目标值也随之调整：

  • 极高危人群：LDL-C需降至<1.4mmol/L，且较基线降幅≥50%；

  • 极端风险人群：建议LDL-C降至<1.0mmol/L，部分患者可考虑更低阈值。

（二）ACS后治疗时机前移：住院期间即启动强化降脂

指南特别强调，急性冠状动脉综合征（ACS）患者在发病后处于心血管事件易感期，此时LDL-C水平的快速控制对改善预后至关重要。因此推荐：

  • 无论患者既往是否接受降脂治疗，住院期间均需评估LDL-C水平；

  • 若LDL-C未达目标值，立即启动阿托伐他汀（ATM）初始治疗，剂量根据风险分层调整（极高危人群推荐40~80mg/d）；

  • 对他汀不耐受或LDL-C降幅不足者，住院期间即可加用非他汀类降脂药物，避免治疗延迟。

二、新型降脂药物：从口服到注射，多维度突破治疗瓶颈

针对指南提出的严格目标，传统组合已难以满足部分患者需求。Lale Tokgozoglu教授重点介绍了四类新型降脂药物，覆盖口服、注射等多种给药途径。

（一）口服药物：便捷性与疗效兼顾，突破传统局限

1. 贝派地酸（Bempedoic Acid）：他汀不耐受者的优选

贝派地酸是一种新型ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，其核心优势在于：

  • 安全性高：作为“前体药物”，仅在肝脏中激活，不作用于肌肉组织，因此肌肉疼痛、肌炎等副作用发生率显著低于他汀；

  • 额外获益：可激活AMPK信号通路，改善胰岛素敏感性（降低血糖波动），同时降低超敏C反应蛋白（hs-CRP），发挥抗炎作用；

  • 临床数据：在无法或不愿服用他汀的高/极高危患者中，贝派地酸单药治疗可使LDL-C降低22%，显著减少MACE风险；与阿托伐他汀联合使用时，LDL-C降幅可达36%，且未增加糖尿病风险。

2. 口服PCSK9抑制剂：无需注射，实现“强效降脂+便捷性”

PCSK9抑制剂是目前降脂效果最强的药物类别之一，但传统剂型为注射剂，患者依从性受限。两款口服PCSK9抑制剂成为焦点：


  • 艾西替德（Aicitide）：一种新型TC click微肽，分子量仅为传统PCSK9单抗的1/10，具有抗胃肠道降解特性。IIb期临床试验显示，每日单次口服可使LDL-C降低60%，且无严重不良反应，目前已进入III期，有望成为首个口服PCSK9抑制剂；

  • 布拉罗塞特（Blara Proset，原ACD780）：通过结合PCSK9的C端结构域，不影响PCSK9与LDL受体的结合，而是干扰其溶酶体降解过程。单次口服给药可使LDL-C降低50%，且对肝肾功能无显著影响，目前仍在进行III期临床试验。

3.新型CTP抑制剂：兼顾LDL-C降低与HDL-C升高

  • 强效抑制：对CTP的抑制率高达99%，可上调LDL受体表达，同时促进LDL-C与载脂蛋白B（ApoB）的清除；

  • 临床数据：早期试验中，OBICETRAPIB单药治疗可使LDL-C降低50%；近期发布的Broadway III期试验[纳入杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或ASCVD患者]显示，10mg剂量单次口服可使LDL-C降低30%；与阿托伐他汀固定剂量联合使用时，LDL-C降幅达50%。

（二）注射剂型：长效化与精准化，提升患者依从性

▌1. PCSK9单抗：疗效明确，长期安全数据充足

  • 降脂效果：可使LDL-C降低60%~65%，部分患者可降至30mg/dl以下；

  • 长期安全性：8.4年开放标签延伸试验显示，患者LDL-C中位维持在30mg/dl，未出现新的安全信号（如神经毒性、免疫原性）。

2. 重组融合蛋白：延长给药间隔，改善依从性

Lara Deli Pep是一种新型PCSK9结合域重组融合蛋白，其优势在于：

  • 给药频率低：每月注射一次，显著优于传统PCSK9单抗；

  • 适用人群广：在HeFH患者与极高危ASCVD患者中，均能实现LDL-C降低60%的效果，且耐受性良好。

3. 核酸类疗法：每年注射一次，实现“长效降脂”

小干扰RNA（siRNA）药物是降脂治疗的长效革命，每年仅需注射1次，其中英克西兰最为成熟：

  • 临床数据：III期临床试验POE分析显示，英克西兰可使LDL-C降低50%；

  • 进展：目前Orion IV试验正在探索其在糖尿病合并ASCVD患者中的应用，患者层面分析显示其可能降低MACE风险。

三、前沿技术：开启“根治性降脂”可能

除传统药物外，汇报中最引人关注的是降脂治疗的前沿技术突破，有望从对症治疗转向病因根治。

（一）CRISPR基因编辑：单次治疗，长期有效

CRISPR-Cas9技术通过精准编辑PCSK9基因，可永久性抑制PCSK9蛋白合成：

  • 临床进展：I期HEART-1试验已在HeFH患者中启动，目前随访数据显示，1例患者在治疗2年后，LDL-C仍保持60%的降幅，且无严重不良反应；

  • 优势：理论上可实现“一次治疗，终身降脂”，彻底解决患者长期服药的负担。

（二）表观遗传编辑：不破坏DNA，安全性更高

表观遗传编辑通过调控基因表达实现降脂，安全性更优：

  • 技术原理：将编码表观遗传编辑器的mRNA包裹于脂质纳米颗粒中，单次注射后，编辑器可靶向结合PCSK9基因启动子区域，抑制其转录；

  • 前景：目前尚未进入人体试验，但因其“不改变基因序列”的特性，有望成为比CRISPR更安全的“根治性降脂方案”。

四、临床实践策略：四维度评估

Lale Tokgozoglu教授强调，当前降脂治疗已进入“多工具时代”，临床医生需根据患者具体情况制定个性化方案，核心原则包括：

（一）疗法选择“四维度评估”

1.LDL-C降幅需求：极高危人群需降幅≥50%，可优先选择PCSK9抑制剂或贝派地酸联合他汀；极端风险人群需降幅≥70%，可能需“他汀+PCSK9抑制剂+贝派地酸”三联治疗；

2.患者依从性：不便注射者优先选择口服药物（如贝派地酸、艾西替德）；担心频繁服药者可选择长效注射剂（如英克西兰）；

3.副作用耐受度：他汀不耐受者避免使用高剂量他汀，优先选择贝派地酸或PCSK9抑制剂；有痛风病史者慎用贝派地酸（需监测血尿酸）；

4.经济与报销政策：在疗效相当的情况下，优先选择医保覆盖的药物。

（二）联合治疗“最大化降幅”

通过不同机制药物的组合，可实现LDL-C的叠加降低：

  • 基础组合：他汀+依折麦布（降幅约40%~50%）；

  • 中度强化：他汀+依折麦布+贝派地酸（降幅约60%~70%）；

  • 极致强化：他汀+依折麦布+PCSK9单抗（降幅约80%~86%），可满足极端风险人群的LDL-C目标。

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责任编辑：银子

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