前言
在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗进程中，KRAS G12C突变长期以来被视为“不可成药”的靶点，患者缺乏有效的靶向治疗选择，预后不佳。近年来，随着KRAS G12C抑制剂的相继获批，这一难治性突变正式迈入靶向治疗新阶段。在此背景下，新型KRAS G12C抑制剂格索雷塞凭借其优化的药代动力学特性、更强的靶点结合力以及优异的临床疗效，受到了广泛关注。值此之际，医脉通特邀上海市胸科医院李子明教授，围绕格索雷塞的核心优势及其临床安全性管理策略，深入剖析其在KRAS G12C突变晚期NSCLC治疗中的应用价值，为临床医生提供兼具科学性与实用性的管理思路。
结构创新驱动疗效突破，格索雷塞展现多维优势
医脉通：在科学研究的深入探索下，以格索雷塞为代表的新型KRAS G12C变构抑制剂进一步优化了KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的临床结局，结合其结构机制与临床表现，请您介绍一下格索雷塞的核心优势体现在哪些方面？
李子明教授
上海市胸科医院
格索雷塞的成功研发及其快速上市，标志着KRAS G12C突变晚期NSCLC治疗领域的一个重要里程碑。其优势主要体现在以下三大方面：
►创新的分子结构设计带来显著的临床疗效。
格索雷塞采用独特的双甲基取代哌嗪结构，其中一个甲基能够深入KRAS蛋白的Switch II结合口袋，显著增强了与KRAS G12C蛋白的亲和力。此外，其椅式构象提供了能量更低且更稳定的结合状态，从而更有效地抑制由KRAS G12C突变所致的信号通路异常激活1。D1553-102研究结果验证了这一结构优势：在既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，使用格索雷塞治疗的ORR达52.0%，中位PFS为9.1个月，中位OS高达14.1个月2，为患者实现更长生存获益带来了新希望。
►较高的血浆和脑组织游离药物浓度为脑转移和肝转移患者带来更优疗效。
格索雷塞血浆蛋白结合率较低，可提高血浆中的游离血药浓度以及在颅内的渗透能力，这一特性使其在脑转移和肝转移的治疗方面展现出潜在优势1。根据D1553-102研究结果，格索雷塞在脑转移患者中的ORR达61.1%，在肝转移患者中的ORR达 65.2%3，提示格索雷塞在同类KRAS G12C抑制剂中表现出显著优势。
►高选择性带来的低脱靶效应显著降低不良反应发生。
格索雷塞对KRAS G12C突变蛋白具有高度的选择性和强效稳定的结合能力，而对野生型KRAS及其他KRAS突变体影响较小，从而显著降低了潜在的脱靶毒性和不良反应。临床研究显示，格索雷塞的安全性良好，未发生导致永久停药的治疗相关不良事件（TRAE）3，为KRAS G12C突变患者的长期治疗提供了可靠的安全保障。
综上，格索雷塞凭借“精准靶向、强效穿透、安全可控”三大核心优势，正在重塑KRAS G12C突变晚期NSCLC的治疗新范式。
从单药到联合：KRAS G12C抑制剂的安全管理策略
医脉通：长期药物管理已成为肺癌规范化诊疗的核心内容之一，实施有效的不良反应管理策略，对优化患者预后和提升生活质量具有重要意义。结合您的临床实践经验，请您谈谈对于KRAS G12C抑制剂常见的不良反应，临床应如何优化管理？与其他药物联用时，需要特别关注哪些不良反应？
李子明教授
上海市胸科医院
当前，国外已有两种KRAS G12C抑制剂——Sotorasib和Adagrasib获批使用，而在国内也已上市了三种新型KRAS G12C抑制剂：格索雷塞、氟泽雷塞和戈来雷塞，这些药物显著改善了KRAS G12C突变患者的临床疗效。随着治疗选择的日益增多以及患者生存期的延长，如何优化安全性管理并保障患者的长期治疗已成为亟待解决的关键问题。尽管不同KRAS靶向药物的安全性谱有所差异，但总体来说，KRAS G12C抑制剂常见不良反应包括胃肠道反应、肝功能异常、血液学毒性以及疲劳乏力等，与其他靶点的TKI药物相比，并未新增特殊不良反应4,5。
在KRAS G12C抑制剂治疗过程中，胃肠道反应和血液学毒性通常发生在治疗早期，多为低级别，通过剂量调整/中断和支持治疗可有效管理；而肝毒性需重点关注，治疗前应进行基线评估，治疗早期定期监测肝功能，对于出现2-4级肝毒性的患者，应适当增加监测频率，考虑使用皮质类固醇或暂停用药，恢复后减量使用4,5。
而对于KRAS G12C抑制剂联合治疗，则需警惕可能出现的毒性叠加风险。KRAS G12C抑制剂与化疗药物、免疫检查点抑制剂等药物联合使用时，应分别警惕血液学毒性和肝毒性风险，强化监测并及时干预，以确保治疗顺利进行6-8。总体而言，KRAS G12C抑制剂的不良反应管理应以“预防性监测、分级干预”为核心原则，通过建立系统化的不良反应快速响应机制，结合多学科协作（MDT）模式，实现全程化管理，以提升治疗安全性，最大化患者临床获益。
结 语
随着格索雷塞等国产KRAS G12C抑制剂的陆续上市，我国KRAS突变NSCLC精准治疗迈入全新阶段。格索雷塞不仅展现了卓越的临床价值，更为中国患者提供了疗效确切、可及性强的本土化治疗选择。相信随着临床实践的不断深化和创新研究的持续推进，KRAS G12C突变NSCLC将不再是难以逾越的治疗壁垒，而是精准医学时代下可防、可控、可治的典范。我们正迎来一个以机制为导向、以患者为中心、以长期获益为目标的肺癌治疗新纪元。
专家简介
李子明 教授
主任医师、肿瘤学博士、上海交通大学博士生导师
上海市胸科医院肿瘤科主任
中华医学会肿瘤学分会青委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委
中国抗癌协会免疫治疗专委 常委兼秘书长、肿瘤内科学专委 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
获得：上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人（青年）、上海市人才发展基金、上海市浦江人才计划、上海市卫健委优秀学术带头人
作为项目负责人主持：国家自然科学基金面上项目2项，国家自然科学基金青年项目1项，上海市自然科学基金项目1项；国家重点研发计划子课题1项，国家科技重大专项青年科学家项目子课题1项等
获得上海市科技进步一等奖（第3完成人），上海医学科技一等奖（第3完成人），中华医学会科技二等奖（第2完成人），中国抗癌协会一等奖（第4完成人）等科研奖励
以第一作者发表：Lancet Oncol, Lancet Respir Med，Signal Transduct Target Ther，Cancer Cell，J Clin Onco，Nat Commun等；以通讯作者发表：Ann Surg Oncol，Ther Adv Med Oncol，Transl Lung Cancer Res等
参考文献：
1. Shi Z, Weng J, Niu H, et al. D-1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity. Cancer Sci. 2023;114(7):2951-2960.
2. Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC Abstract OA14.03.
3. Li Z, Dang X, Huang D, et al. Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024 Aug;12(8):589-598.
4. Zhang J, Johnson M, Barve M, et al. Practical Guidance for the Management of Adverse Events in Patients with KRASG12C-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Receiving Adagrasib. Oncologist. 2023;28(4):287-296.
5. Skoulidis F, Li BT, Hochmair M, et al. Pooled safety analysis and management of sotorasib-related adverse events in KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer. Oncologist. 2025;30(1):oyae356.
6. Akamatsu H, Sakata S, Azuma K, et al. A Single-Arm Phase 2 Study of Sotorasib Plus Carboplatin and Pemetrexed in Patients With Advanced Nonsquamous NSCLC With KRAS G12C Mutation (WJOG14821L, SCARLET). J Thorac Oncol. 2025;20(6):775-785.
7. He D, Bai R, Chen N, Cui J. Immune status and combined immunotherapy progression in Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS)-mutant tumors. Chin J Cancer Res. 2024;36(4):421-441.
8. Zhengbo Song,XingYa Li，et al.Safety and efficacy of ifebemtinib (IN10018) combined with garsorasib (D-1553) in KRAS G12C mutant solid tumors from a phase Ib/II study: Results from single-arm of non-small-cell lung cancer (NSCLC) and randomized part of colorectal cancer (CRC).2025 ASCO 8629.
编辑：Eureka
审校：Ari
排版：Kenken
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