药物研发中，ECG和血流动力学分析需遵循多项监管指南，核心要求如下：1）ICH S7B（2005）：聚焦小分子药物进入人体试验前的心血管评估，常规采用“独立非啮齿类遥测研究”，即对植入仪器的动物进行监测；2）EMA毒性研究指南（2010）：将ECG参数列为“重复给药毒性研究”中“在体数据采集”的建议终点；3）ICH M3指南（2009）：虽涉及药物非临床研究相关规范，但未明确提及ECG参数作为毒性研究终点。
不同研究场景下，ECG记录方法不同，而不同方法各有其特点、优势与不足，且动物状态会显著影响数据准确性。不同ECG采集方法汇总如下表所示。
ECG关键影响因素包括两点：动物状态与QT评估。比如动物状态对心率（HR）有明显影响，束缚会导致动物心率升高，且不同物种反应不同。比格犬放松时HR 60-120bpm，兴奋时>140bpm；食蟹猴休息时HR 120-160bpm，束缚应激时≥240bpm；Göttingen小型猪受影响最小，遥测状态下休息HR 50-70bpm，处理时仍<100bpm（Holter ECG测得休息HR约80bpm）。QT评估也会对ECG造成干扰，兴奋/应激导致的高心率，会使通用QT校正公式失效—对犬高估QT间期，对猴、小型猪低估QT间期，可能出现假阳性或假阴性。精准校正要求：ICH E14/S7B（2022）问答指出，需根据心率（或RR间期）变化进行“个体QT校正”，但这需要大量QT-RR/QT-HR数据，快照ECG因心跳样本量少无法实现。不过，尽管快照ECG有明显局限，但因成本低，仍在非临床毒理研究中使用。
在心血管毒理研究方面，有几个关键问题值得思考：1）真实药物研发场景中，快照ECG、马夹式ECG与独立遥测研究相比，在检测心率和ECG参数变化上表现如何？2）不同物种在检测ECG和血流动力学信号时，是否存在差异？3）结合总Cmax暴露倍数，非临床效应向I期临床的转化情况如何？
为回答以上问题，罗氏回顾性分析了其内部41种分子的临床前和临床ECG数据，一起来看下。
研究方法
非临床研究数据
共41种研究药物（39种小分子+2种肽类），测试时间为2005-2023年，涉及132项研究。适应症以神经/中枢神经系统疾病为主，还包括炎症、感染性疾病、心血管与代谢疾病、肿瘤。实验动物种属包括Göttingen小型猪（6个项目，15%）、比格犬（11个项目，27%）和食蟹猴（24个项目，59%），物种占比约为1:2:4。
暴露量对比原则：按心血管（CV）参数类型比如心率、QTc等，对比不同方法的结果一致性。如果结果不一致，需评估是否是由于不同研究中暴露量不同所致。
遥测研究
实验动物状态：清醒、自由活动的动物，每组样本量多为6只（范围4-8只）。
仪器与植入：使用ITS®或DSI®遥测发射器，ECG导联近似Ⅱ导联配置（胸腔内或皮下植入，靠近心尖与心底）；动脉血压传感器植入位置：ITS设备植入降主动脉，DSI设备植入股内动脉/髂内动脉。
研究设计：绝大多数为交叉设计，极少数因条件限制采用剂量递增设计；部分分子会开展多项遥测研究（GLP与非GLP、单次与重复给药），只要有1项研究出现CV变化，即判定为“存在效应”。
监测时间与参数：给药前约2小时开始监测，持续至给药后24小时；监测参数包括平均动脉压、收缩压、舒张压、HR、ECG参数（RR、PR、QRS、QT间期）、体温。
QT校正方法：采用“个体概率QT-RR校正”或“个体QT-HR关系校正”，后者公式为QTc=QT+个体校正因子×（HR-HRref）。
暴露量验证：根据化合物药代动力学特征，在达峰时间（Tmax）后1-3小时采血，验证遥测记录当天的全身暴露量。
毒理研究
研究周期：2周至52周。
快照ECG：短暂手动束缚动物，采用6导联系统（双极导联Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ与加压肢体导联aVL、aVR、aVF）；动物束缚姿势：犬与小型猪站立或置于吊索，猴仰卧或坐于椅上；测量时间点：适应期2次，给药第1周1天（给药前与Tmax左右）、给药期内和/或给药结束时、恢复期结束时（若给药期出现效应）；记录时长至少30秒，每个时间点选取10个连续ECG波形进行定量分析（PR、QRS、QT间期、HR）；因数据量有限，仅能采用通用QT校正公式（犬用vandeWater公式，犬/小型猪/猴用Fridericia公式，猴用Bazett公式）。
马夹式ECG：使用Ponemah生理平台或EMKA ecgAUTO®系统采集数据；动物需提前适应马夹；ECG测量为单导联（多为Ⅱ导联），每个时间点的波形取平均值（常用30-120分钟数据段平均）；QT校正以“基于研究前24小时数据的个体校正”为主，部分情况也用通用校正公式；若需微创血压监测（小型猪与猴），需在麻醉下将DSIPA-C10-TOX发射器植入物种适配位置，术后给予镇痛与抗生素治疗，且手术需在血压监测前至少3周完成。
暴露量评估：在非禁食动物中评估全身暴露量，时间点包括给药第1天、给药最后1周（24小时内5-8个时间点），长期研究需在期间额外增加1-2次评估；分析时采用“与ECG测量时间最接近当天”的全身总Cmax。
临床数据
临床数据主要用于非临床效应的临床转化验证，聚焦I期研究结果。
数据范围：24个项目有可用于转化评估的人体数据，其中20个项目在非临床研究中已出现效应。
研究类型：回顾I期研究报告（单次或多次剂量递增研究），分析对ECG或生命体征（HR、血压）的效应。
暴露量对比标准：采用“最低有效剂量”或“最高无效剂量”的总血浆Cmax，与非临床数据对比；部分项目在不同血浆暴露量下出现多种CV效应，需对同一种化合物进行多次计算。
QT校正与分析：主要用Fridericia公式校正HR对QT间期的影响，2个项目额外采用个体校正；临床QT分析采用分类分析或浓度-QT建模。
研究结果
41种测试分子中，仅7种在所有检测（遥测、快照ECG、马夹式ECG等）中均未对ECG、HR、血压（BP）产生影响；剩余34种存在心血管（CV）效应，且部分分子同时存在多种ECG或血流动力学效应。41种分子中24种进入I期临床，其中4种在非临床研究中无任何效应。
各心血管参数具体发现
心率升高
非临床检出情况：41种分子中20种会导致HR升高，18种被遥测研究检出。
18种遥测阳性分子中，15种后续用马夹式ECG验证，均确认HR升高；2种仅马夹式ECG检出，原因是毒理研究暴露量更高。
15种“遥测+马夹式ECG均阳性”的分子中，4种额外用快照ECG检测，虽暴露量相当，但均未检出HR升高；剩余3种遥测阳性分子仅用快照ECG验证，也未检出HR升高——即快照ECG共7次漏检HR升高。
临床转化情况：20种HR升高分子中13种进入I期，仅6种在临床确认（暴露量倍数1-20倍，中位数2.3倍），7种未转化（暴露量倍数2.3-87倍，中位数2.7倍）。
临床确认的6种中，4种用猴模型测试，2种用犬模型；未转化的7种中，1种用小型猪、2种用犬、4种用猴，无单一物种表现出更优的HR升高预测能力。
预测效能：进入I期的项目中，遥测/马夹式ECG漏检了10种临床HR升高分子中的4种，阳性预测值（PPV）46%、阴性预测值（NPV）64%，临床患病率42%。
心率降低
非临床检出情况：3种分子被遥测研究检出HR降低，1种后续用马夹式ECG确认，2种用快照ECG未检出；另有2种仅马夹式ECG检出HR降低，1种因毒性研究暴露量更高，1种原因不明且无临床数据。
快照ECG的局限性：2种分子在快照ECG毒理研究中被报告HR降低，1种虽多次判定为心动过缓，但单次及2周重复给药遥测研究均未确认；另1种在遥测与I期临床中均表现为HR升高——即快照ECG不仅漏检（假阴性），还存在假阳性。
临床转化情况：7种“任一方法检出HR降低”的分子中5种进入I期，但无一种在临床出现HR降低；快照ECG检出的2种暴露量倍数<3倍，遥测/马夹式ECG阳性的分子暴露量倍数为4、10、12倍。
物种特征：7种分子覆盖3个物种（猴3种、犬3种、小型猪1种），犬模型虽使用占比低（27%），但检出HR降低的频率略高；唯一“遥测+马夹式ECG结果完全一致”的分子用犬模型测试，但其在I期临床（暴露量低14倍）中未出现HR降低。
QTc间期延长
非临床检出情况：41种分子中18种存在QTc延长，14种被遥测研究检出；4种仅马夹式ECG毒性研究检出，因该研究暴露量更高。
14种遥测阳性分子中，9种后续用马夹式ECG或M11植入式监测验证，仅4种确认QTc延长（确认率44%），5种虽暴露量相当或更高，仍未确认；
6种遥测阳性分子用快照ECG验证，仅2种检出（确认率33%），且仅1种快照ECG研究暴露量低于遥测研究。
临床转化情况：10种“非临床QTc延长”分子进入I期，仅3种在临床确认（3个物种各预测1种），非临床暴露量倍数0.6-2.8倍（中位数2.3倍），且均用浓度-QT建模分析；7种未临床确认的分子，暴露量倍数2.3-18倍（中位数3.2倍），仅用分类分析。
预测效能：非临床研究未漏检任何I期临床QTc延长病例，PPV 30%、NPV 100%，临床患病率12.5%。
PR间期、QRS间期延长
检出频率：此类效应极罕见，数据量不足无法深入分析。仅5个犬模型项目、1个猴模型项目检出PR间期延长；1个猴模型遥测项目检出QRS间期增宽。
临床转化：这些效应均未在早期临床试验中出现。
血压升高
非临床检出情况：11种分子存在BP升高，1种仅小型猪马夹式ECG+血压监测检出（该药物遥测未检出），且该分子在I期临床中表现为BP降低；10种遥测阳性分子中，2种用马夹式ECG+血压监测验证，仅1种确认。
物种特征：3种小型猪、6种犬、2种猴模型检出BP升高，提示小型猪与犬模型检出BP升高的频率更高。
临床转化情况：7种“非临床BP升高”分子进入I期，仅2种临床确认（均为犬模型遥测检出，暴露量倍数10倍、20倍）；其余分子在临床未出现BP升高，1种甚至在暴露量低0.8-20倍（中位数10倍）时出现BP降低。
预测效能：1种临床BP升高分子被猴模型漏检（但该分子非临床中已检出HR升高），NPV 94%、PPV 29%，临床患病率12.5%。
血压降低
非临床检出情况：9种分子被遥测研究检出BP降低，2种后续用毒性研究验证：1种用M11植入式监测确认BP降低，1种用马夹式ECG+血压监测未检出（暴露量相当），且两者均为猴模型项目。
物种特征：5种猴模型、4种犬模型检出BP降低；临床确认的4种BP降低分子，在两种物种中分布均匀。
临床转化情况：9种遥测阳性分子中5种进入I期，4种临床确认（暴露量倍数均<3倍），1种因临床暴露量低100倍未确认；1种小型猪模型预测BP降低的分子，在I期临床中表现为BP升高。
预测效能：NPV 95%、PPV 80%，临床患病率20.8%。
最后
HR变化
HR升高/降低心率变化方面，快照ECG完全不适合检测HR变化。即使各研究血浆暴露量相当，遥测中检出HR变化的化合物，快照ECG均未检出。原因是束缚操作引发的应激/兴奋会使心率升高，掩盖药物导致的HR升高或降低效应，导致真实效应无法识别。
马夹式ECG无需束缚，在检测HR升高或降低时显著优于快照ECG。
临床转化与预测效能方面，非临床（遥测/马夹）对临床HR升高的PPV为46%（临床患病率37.5%）；3种“遥测/马夹检出HR降低”的分子进入I期（暴露量低4.1-14倍），均未在临床出现HR降低。合并HR升高与降低数据后，PPV为37.5%。非啮齿类动物中检出的HR降低，临床关注度较低。
QTc间期延长
方法间一致性低于心率检测：
马夹式ECG/M11植入：9种“遥测检出QTc延长”的分子，后续用该方法验证仅4种确认（44%），且未确认的5种暴露量与遥测相当。原因并非QT校正方法差异（均用Holzgrefeetal.,2014的个体校正），而是毒理研究的“平行组设计”存在局限——个体ECG参数差异大、T波终点标记困难、导联放置变异、环境干扰多，导致统计敏感性降低。UCB的猴毒性研究回顾（Pawluketal.,2024）也证实：JET需9只动物才能检出15ms的QTc变化，快照ECG需12只，而独立猴遥测研究仅8只即可检出6.5ms变化（Baublitsetal.,2021），敏感性差距显著。
快照ECG：6种“遥测检出QTc延长”的分子，仅2种用该方法检出（33%）。低检出率源于束缚导致的高心率、短记录时间，以及只能用通用QT校正（无法像遥测/马夹那样用个体校正）。
临床转化与预测效能：10种“非临床QTc延长”分子进入I期，仅3种临床确认，均通过浓度-QT建模验证，非临床暴露量为临床的0.6-2.8倍（中位数2.3倍）；7种未确认的分子，非临床暴露量为临床的2.3-18倍（中位数3.2倍）。
“高暴露未转化”的解释：ICH E14/S7B问答培训材料（2022）指出，非临床QTc检测敏感性比临床全面QT研究（TQT）低约3倍，即非临床需3倍更高暴露量才能检出效应；此外，I期临床常规ECG记录的敏感性低于浓度-QT建模或TQT研究，这也导致部分“非临床高暴露QTc延长”在I期未检出。FDA回顾分析（Parketal.,2018）也支持这一观点——体内QTc研究对临床TQT结果的PPV高达73%-100%（暴露量1-30倍）。
血压变化（BP升高/降低）
数据有一定局限性，快照ECG毒性研究无血压数据，且很多分子毒理研究即使用马夹检测ECG，也未采集血压数据。
BP升高方面，11种“遥测/马夹检出BP升高”的分子中，犬（6种）和小型猪（3种）占比高，但临床转化率低——7种进入I期仅2种确认（29%），且临床暴露量为非临床的10-20倍。
BP降低方面，9种“遥测检出BP降低”的分子中5种进入I期，4种确认（80%），非临床暴露量为临床的3倍以内；第5种因临床暴露量低100倍未检出，若暴露量降至10倍以内，真实检出率可能更高。
高转化原因推测：药物致BP降低的机制较单一（如血管舒张），跨物种转化性好；而BP升高机制多样且多为间接作用，转化性差。此外，健康志愿者的“白大衣效应”会使基础BP升高，可能掩盖药物导致的额外BP升高。
最后，在物种分布方面，未发现任一物种在检测心率、QTc和血压方面时更具优势。
引自：A retrospective analysis of the concordance between cardiovascular effects in telemetry studies, toxicity studies, and early clinical trials
药理毒理开发1-6群已满，7群还有100多名额，进群的加微信，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-6群的朋友就不要跨群了。
热门跟贴