Cell Rep丨Med20通过调控施万细胞铁死亡调控外周神经系统髓鞘形成|周神经系统|外周|施万|线粒体|细胞|蛋白

外周神经系统（PNS）的髓鞘由施万细胞包裹神经轴突形成，是保障神经信号快速、精准传导的关键结构。髓鞘稳态失衡不仅与多发性外周神经病、遗传性运动感觉神经病等常见疾病相关，更在围产医学领域具有特殊临床意义——孕期糖尿病母亲后代的神经发育异常、新生儿先天性外周神经病变等疾病，均可能因髓鞘形成障碍导致长期运动 / 感觉功能损伤，严重影响儿童生长发育。然而，当前针对此部分人群外周神经髓鞘异常的发病机制研究仍较匮乏，施万细胞功能调控的关键分子及下游通路尚未明确，制约了相关疾病的精准防治。

近日，厦门市妇幼保健院产科张雪芹教授团队与厦门大学生命科学学院陈颖教授课题组合作研究文章Med20 regulates myelination in the peripheral nervous system by modulating ferroptosis of Schwann cells在Cell Reports杂志在线发表，揭示Med20通过抑制施万细胞铁死亡维持外周神经系统髓鞘稳态的新机制，为外周神经髓鞘相关疾病的防治提供了全新理论基础与潜在靶点。

施万细胞中Med20缺失导致外周神经系统髓鞘形成障碍与施万细胞铁死亡增加

团队通过施万细胞特异性 Med20 敲除小鼠模型（Dhhcre/+;Med20fl/fl）发现，Med20 缺失显著破坏外周神经系统（PNS）髓鞘形成。进一步通过细胞死亡抑制剂筛选和铁死亡特征检测（Fe²⁺升高、ROS 积累、脂质过氧化产物 MDA/4-HNE/BODIPY C11 信号增加、线粒体形态异常）证实，Med20 缺失诱导施万细胞铁死亡，是小鼠髓鞘发育不良的主要诱因。

Med20通过“Med20-ZNF740-DDB1-Hmox1”轴调控施万细胞铁死亡以维持髓鞘形成

Med20 对髓鞘形成的调控依赖下游靶蛋白 DDB1 介导的铁死亡通路：首先，Med20 通过与转录因子 ZNF740 相互作用，结合 DDB1 启动子并促进其转录，使 DDB1 表达维持在正常水平；其次，DDB1 作为核心调控分子，通过双重机制控制血红素加氧酶 1（Hmox1，编码 HO-1）的表达与功能 —— 一方面，DDB1 发挥 E3 泛素连接酶活性，直接泛素化降解 HO-1 蛋白，减少 HO-1 积累；另一方面，DDB1 通过泛素化降解表观调控因子 UHRF1，UHRF1 缺失会降低其对 Hmox1 抑制因子 BACH1 的启动子甲基化作用，导致 BACH1 表达下调，进而解除对 Hmox1 的转录抑制，使 Hmox1 表达升高。当 Med20 缺失时，DDB1 表达降低，上述双重调控失效：HO-1 蛋白降解减少且转录增加，导致 HO-1 过量积累，进而催化血红素分解产生过多 Fe²⁺，引发 ROS 生成和脂质过氧化（如 MDA、4-HNE 积累），最终诱发施万细胞铁死亡，破坏髓鞘形成。

靶向HO-1或铁死亡可逆转Med20缺失导致的髓鞘形成障碍

针对 Med20 缺失引发的髓鞘缺陷，两种干预手段显示出明确修复效果：一是使用 HO-1 抑制剂 ZnPP。在Dhhcre/+;Ddb1fl/fl小鼠中，ZnPP 处理可改善坐骨神经髓鞘结构，增加有髓轴突数量，恢复髓鞘厚度。二是使用铁死亡抑制剂 Fer-1。Fer-1作用与 ZnPP 类似，可修复 Dhhcre/+;Ddb1fl/fl小鼠的坐骨神经髓鞘缺陷，提升神经传导功能相关指标。这表明靶向 “Med20-DDB1-Hmox1” 轴调控的铁死亡通路，尤其是抑制 HO-1 活性或直接阻断铁死亡，是逆转 Med20 缺失相关髓鞘障碍的有效策略。