Nat Chem Biol | 杜雅蕊等团队合作揭示DNA糖苷酶TDG可作为p53缺失肿瘤的合成致死靶点|dna|免疫性疾病|杜雅蕊|甲基化|糖苷酶|细胞|肿瘤|靶点

DNA胸腺嘧啶糖苷酶（Thymidine DNA Glycosylase,TDG）参与DNA碱基切除修复、DNA去甲基化以及基因的转录调控等多种生物学过程。该课题组于2011年发现TDG可以切除5mC的氧化产物5fC和5caC，参与DNA主动去甲基化过程。2014年发现， TDG 缺失的小鼠成纤维细胞由于不能发生间充质细胞向上皮细胞的转化（ MET ）而无法重编程，原因是 TDG 的缺失导致了 MET 发生过程中关键的 miRNA 基因不能被去甲基化而保持了沉默状态，证实其介导的去甲基化在细胞命运决定与转换中的重要作用。多项研究表明，TDG对胚胎发育至关重要，其缺失将导致小鼠胚胎死亡，而成年后将TDG全身敲除并不会影响小鼠的正常生存。然而，TDG在疾病中如何发挥功能尚不清楚。在肿瘤中，TDG的作用尚不清晰，在结肠癌和黑色素瘤等肿瘤中可能扮演促癌的角色，而在肝癌等肿瘤中则有可能扮演抑癌的功能。这些工作提示TDG与肿瘤发生和发展密切相关，但其在不同肿瘤中的调控机制，以及靶向治疗的应用前景，有待进一步探究。

202 6 年1月 22 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杜雅蕊/徐国良课题组与多个合作团队在NatureChemicalBiology在线发表了文章：Targeting thymine DNA glycosylase inducessynthetic lethality in p53-deficient cancers。该研究揭示靶向TDG可以抑制p53缺失肿瘤的生长并增强抗肿瘤免疫反应，并开发了特异性靶向TDG的共价小分子抑制剂C-271。

本研究中，研究人员发现TDG是p53缺失肿瘤中的一个新型合成致死靶点。敲除TDG可抑制p53缺失肿瘤细胞的增殖，而对于p53野生型的肿瘤细胞则没有任何影响。该现象在 Kras G12D 驱动的小鼠肺腺癌模型以及多种人肿瘤细胞系中均得到了验证。机制上，研究人员发现TDG和p53在转录调控方面功能互补，两者均作用于RNA解旋酶DHX9的启动子区域并促进其转录，维持DHX9的稳定表达。在p53缺失细胞中，TDG加强了对DHX9的转录激活，弥补了p53的缺失。TDG 与p53的同时缺失则导致细胞中DHX9表达降低，使得细胞中短串联重复序列（SINEs, short interspersed nuclear elements）形成的双链RNA（dsRNA）无法被正常解旋。dsRNA的累积诱发了MDA5/RIG-I-MAVS信号通路的激活，抑制肿瘤的生长。DHX9的回补以及MAVS的敲除均能够恢复TDG与p53双缺失细胞的增殖并扭转转录异常的特征，这进一步证实TDG的缺失触发了dsRNA介导的RIG-I/MDA5-MAVS通路，从而抑制了细胞增殖。

鉴于TDG是一个DNA结合蛋白，研究人员通过构建DNA结合能力减弱的突变体，证明干预TDG与DNA的结合可以抑制p53缺失肿瘤的生长。基于此，研究人员进一步联合赛岚科技公司通过自主开发的高通量筛选方法首次获得了特异性阻断TDG与DNA结合的共价小分子抑制剂C-271，之后上海交通大学张良团队通过TDG与小分子的共晶结构解析了C-271靶向TDG的分子基础。进一步实验证明该小分子对多种 TP53 突变的肿瘤均有抑制细胞增殖的效果，并可增强抗免疫检查点抑制剂（CTLA-4抗体）的治疗效果。上海肺科医院任胜祥主任团队利用肺鳞癌病人样品合作证明肿瘤中TDG水平与临床获益程度之间存在负相关性。以上结果暗示TDG 抑制剂与 ICB 联合使用可能是 p53 缺乏型癌症治疗的一种有力的治疗策略。

该研究为肿瘤治疗提供了一个全新的潜在靶点，基于p53合成致死机制靶向TDG的策略，有望成为治疗p53缺失肿瘤的有效手段。值得注意的是，不仅在肿瘤中，在小鼠胚胎发育过程中也观察到了类似的合成致死现象：与单独敲除TDG或p53的胚胎相比，同时敲除TDG与p53的胚胎死亡时间显著提前。这一发现将TDG与p53在功能上联系起来，进一步拓展了我们对TDG作为DNA结合蛋白的生物学功能的认知。

靶向TDG抑制p53缺失肿瘤的工作模型

中国科学院分子细胞卓越中心杜雅蕊研究员、徐国良研究员、上海交通大学张良教授、赛岚医药吴海平博士为该论文共同通讯作者。分子细胞卓越中心博士周嘉信博士、邵震宇博士、上海交通大学张琳博士以及赛岚医药郭剑南博士、王猛博士为该论文共同第一作者。西湖大学季红斌研究员、上海肺科医院任胜祥主任对该工作给予了大力支持。赛岚医药完成了对小分子的发现和临床前开发，并提供了充足的资源支持和知识产权保护。

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02100-1

制版人：十一

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（*排名不分先后）