PNAS丨可逆转细胞与组织衰老的关键基因调控因子|pnas|活性|线粒体|组织衰老|细胞

近日，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员ChanghuiDeng，Saul A. Villeda，李浩Hao Li联合在PNAS发表突破性成果

Systematic identification of single transcription factor perturbations that drive cellular and tissue rejuvenation

，他们系统性鉴定出多种能够通过单一转录因子（transcription factor, TF）扰动实现细胞与组织年轻化的关键基因调控因子。研究显示，这些因子不仅能够恢复衰老细胞的核心功能，还能在老年小鼠体内显著改善肝脏健康，为理解乃至逆转衰老相关疾病提供了新的方向。

本研究聚焦于成纤维细胞，这类细胞遍布全身，是组织修复与维持结构完整性的关键细胞类型，但会随着年龄增长而逐渐失去活性。研究团队首先比较了年轻与老年成纤维细胞的全基因组表达模式，识别出在衰老过程中发生系统性改变的基因调控网络。

在此基础上，团队开发了一个新的系统平台——转录年轻化发现平台（Transcriptional Rejuvenation Discovery Platform,TRDP）。该平台整合了转录因子靶基因预测、全基因组表达分析以及大规模 Perturb-seq 筛选，系统性测试了 400 个转录因子微扰对衰老细胞的影响。通过 CRISPRa/CRISPRi 技术，研究人员逐一激活或抑制这些因子，以寻找能够将老年细胞“推回”年轻状态的关键调控节点。

研究最终锁定了四个最具年轻化潜力的转录因子：

E2F3（激活）
EZH2（激活）
STAT3（抑制）
ZFX（抑制）

调节其中任意一个因子即可诱导老年成纤维细胞恢复年轻化的基因表达模式；而这四个因子更能在多个衰老标志上产生显著改善，包括提升细胞增殖能力、增强蛋白稳态（proteostasis）、提高线粒体活性、降低衰老相关基因表达以及恢复溶酶体功能。值得注意的是，这些变化并未引发细胞去分化或癌变风险，显示出良好的安全性。

研究团队进一步在体内验证了这些发现。研究人员通过提高 EZH2 的表达水平，使 20 个月大的老年小鼠（相当于人类约 65 岁）的肝脏呈现显著年轻化特征，包括：

逆转衰老相关基因表达谱
明显减少肝纤维化
将肝脏脂肪堆积减少约一半
改善葡萄糖耐受性

这些结果表明，单一转录因子即可在组织层面产生系统性的年轻化效应。通过调控关键基因表达程序，我们能够让老年成纤维细胞表现得像年轻细胞一样，并在动物模型中改善组织功能。这为未来开发精准的抗衰老干预策略提供了新的可能性。平台不仅扩展了可用于年轻化的转录因子列表，也为系统性探索衰老机制提供了新的工具。

文章链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2515183123

制版人：十一

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（*排名不分先后）