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围术期神经认知障碍早期诊断的研究进展
郝光辉1 金雨姗2 张昊鹏2
1西安医学院研究生处（现在空军军医大学口腔医院麻醉科）
2空军军医大学口腔医院麻醉科
通信作者：张昊鹏
Email: haopeng.zhang@foxmail.com
基金项目：国家自然科学基金面上项目（82271231）；国家口腔疾病临床医学研究中心专项课题（LCB202413）
【摘要】围术期神经认知障碍（PND）是老年患者围术期常见的并发症之一，其特征是患者认知功能下降、记忆受损及注意力不能集中。PND的发生将会延长患者住院时间，增加就医成本。因此，早期诊断PND对于及时干预病情发展、提高患者就医质量具有重要的意义。本文系统地综述了PND的早期诊断方法，分析了目前常用的神经心理学量表、生物学标记物以及神经影像学在PND早期诊断中的作用，探讨了PND早期诊断可能的发展方向，为提高PND早期诊断的准确性提供参考。
【关键词】神经认知功能障碍；早期诊断；神经心理学量表；生物学标记物；神经影像学
Evered等[1]首次提出了围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders， PND）这一概念，PND表现为围术期患者认知能力下降、记忆受损等，根据发生时间可分为5个亚类：（1）术前已存在的认知损害；（2）术后1周或出院前发生的术后谵妄(postoperative delirium, POD)；（3）延迟神经功能恢复即术后1周至30 d内存在的认知功能障碍；（4）术后神经认知障碍即术后30 d至12个月发生的认知功能障碍；（5）认知功能减退即术后12个月后首次诊断的认知功能下降。既往文献［2］表明术后7 d即可观察到术后认知功能障碍，结合PND最新概念，术后1周至30 d内，即延迟神经功能恢复期为早期诊断PND的关键时期。PND是老年患者围术期常见的并发症之一，PND的发生会降低患者的生活质量、延长患者住院时间、增加患者的医疗支出并且占用更多的社会医疗资源。目前对于PND的研究虽已较为深入，但具体的发生机制仍然不清楚，在临床诊治方面面临着诸多挑战。因此，早期准确诊断PND并及时进行干预对患者的病情转归意义重大。本文就PND的早期诊断方法进行综述，分析不同PND早期诊断工具的优势与局限性，以期为提高PND早期诊断的准确性提供参考。
神经心理学量表
目前临床上主要通过神经心理学测试来评价患者术前及术后的认知功能，常用量表有简易智力状况检查法（mini-mental state examination， MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）、连线测试（trail making test， TMT）和简易认知评估量表（mini-cognitive assessment， Mini-Cog）等。
简易智力状况检查法MMSE作为标准化认知筛查工具，涵盖时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间等7个维度共30个条目，总分0～30分，分值递减提示认知损害程度递增。尽管该量表具有操作便捷、敏感性和特异性均较高等优势，但其临床应用仍存在显著局限性。MMSE测试结果与受教育程度呈强相关，对轻度认知障碍的识别敏感度显著降低，且存在天花板效应［3］。因此，仅依据MMSE对PND进行早期诊断并不准确，需综合其他指标诊断。
蒙特利尔认知评估量表MoCA量表覆盖注意力、记忆、语言、视空间结构技能、抽象思维及执行功能等关键认知领域，测试时间约为10 min［3］。相较于MMSE，MoCA对轻度认知障碍具有更高的诊断敏感性，且能有效降低天花板效应。然而，该量表同样存在一些不足之处，其测试结果受患者受教育程度的影响，且横断面设计难以捕捉围术期神经认知功能动态演变特征［4］。
连线测试TMT是由Partington和Leiter共同开发的经典神经心理学测验，包含TMT-A和TMT-B两个子项。TMT-A通过要求受试者按升序连接随机分布的25个数字，评估视觉搜索、注意力和处理速度；TMT-B则需交替连接数字和字母，用于检测工作记忆、认知的灵活性及执行功能。TMT对PND的早期诊断具有独特优势，其操作便捷且对早期细微的变化较为敏感。但TMT也有其自身的局限性，年龄与TMT耗时呈非线性正相关；而受教育程度与测试表现呈显著负相关；测试中断时间也被计入总分，存在一定的误差［5］。
简易认知评估量表Mini-Cog量表是由Borson等开发的一种认知功能筛查工具。Mini-Cog量表主要包括3部分：回忆任务、画钟测试和延迟回忆任务。回忆任务要求受试者复述被提到的3个单词；画钟测试要求受试者在纸上绘制闭合钟面并标定指定时间；延迟回忆任务要求受试者在回忆任务结束5～10 min后再次回忆最初的3个单词。该量表根据正确完成任务的数量来计分以进行认知功能评估。Mini-Cog量表操作便捷，对认知障碍的诊断敏感性和特异性较高，并显示出良好的评分者间可靠性［6］，此外，Mini-Cog量表相较于其他评估方法显著降低教育水平偏倚及语言文化干扰。但Mini-Cog量表也有较为明显的缺陷，该量表内容简单，缺乏执行能力、注意力等关键领域的评估，且患者精神状态不稳定时测试结果的准确性有待核实。
生物学标志物
棕榈酰胺棕榈酰胺（palmitate acid， PA）是来自棕榈酸（C16：0）的伯脂肪酸酰胺，是肠道菌群-脑轴调控网络的关键代谢介质。外科创伤通过破坏肠道屏障的完整性、诱导微生物代谢变化，导致循环PA含量的增加。有研究［7］对肠道微生态改变后相关代谢物的变化进行分析，结果表明手术麻醉后小鼠血清中PA含量显著升高，同时发现PA可以有效地透过血脑屏障并在海马体聚集，通过激活小胶质细胞进而引起与学习、记忆密切相关的海马体的炎症损伤。因此，可以预测PA在PND的发生中发挥着重要的作用，即PA有作为PND早期诊断生物标志物的潜在价值。
S100β蛋白S100蛋白主要由星形胶质细胞和少突胶质细胞合成分泌，是最常见的脑损伤标记物之一。2种亚基共同构成S100蛋白，其中包含β亚基的统称为S100β蛋白。正常情况下血清中S100β蛋白含量较低，常规ELISA常难以检测。然而，患者围术期血脑屏障受损、神经胶质细胞激活，导致血清S100β蛋白的含量显著升高，从而可被检测。术后早期S100β蛋白含量与PND的发生风险呈剂量依赖性正相关，其早期诊断效能较高，但S100β蛋白的短半衰期导致检测时间窗较窄，检测时机常难以把控［8］。S100β蛋白的特异性不高，如脑卒中患者S100β蛋白含量也会升高。因此，S100β蛋白作为PND的单一诊断依据仍有缺陷。
胶质细胞源性神经营养因子胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor， GDNF）为保护性神经递质，对多巴胺能神经元、中枢和周围系统的运动、感觉神经元、自主神经元均有营养和保护作用，具有促使神经元再生和免受外界损伤的作用［9］。GDNF表达的变化与多种退行性疾病相关，在海马损伤与认知功能障碍的联系中扮演着重要的角色［10］。有研究［11］表明，糖尿病大鼠认知改善与海马GDNF表达上调及神经元存活有关。GDNF在抑郁症和认知功能障碍等精神疾病的人或动物体内长期以低水平表达，故GDNF也可能在PND患者体内长期以低水平表达。GDNF的特异性及敏感性相对较高，具有较好的PND早期诊断价值。然而，GDNF的水平可能受到多种因素的影响，如患者的健康状况、手术类型和麻醉方式等，将GDNF作为早期诊断PND的单一指标仍面临较多挑战。
C-反应蛋白C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）在机体受到感染、创伤、炎症等刺激时会迅速升高。手术刺激可引发机体的炎症反应，导致CRP的释放，过度的炎症刺激可能会导致海马功能的改变，进而引起认知障碍。手术创伤可能导致血脑屏障的破坏，使血液中的CRP进入大脑，引起脑内炎症反应，从而干扰相关神经元的正常功能，促使PND的发生。CRP作为PND早期诊断标志物有其独特的优势，如易检测性，普通的血液检测即可检测出CRP的水平，方法简便快捷且成本低［12］。因此，利用CRP对患者进行初筛更有实用价值。CRP作为PND早期诊断标志物也有其局限性，如特异性差，CRP在感染、炎症性疾病中也可升高，并非PND特异性标记物，故CRP作为PND单一的诊断标记物可能存在一定的假阳性率。
白细胞介素-6IL-6由免疫细胞、内皮细胞和神经胶质细胞等多种细胞产生。手术等创伤性刺激可引起白介素-6的大量释放，PND患者术后的炎症反应更为强烈，IL-6水平显著升高［13］。IL-6可通过血脑屏障进入大脑，激活神经胶质细胞，引发神经炎症反应，神经炎症将引起神经元损伤、突触功能障碍，从而影响认知功能，此外，IL-6还可以调节突触可塑性，对学习和记忆等认知功能产生影响［14］。研究［15］表明，IL-6水平与PND的发生风险和严重程度密切相关，高水平的IL-6往往预示着患者更有可能发生PND，且认知功能障碍的程度可能更严重。但IL-6作为PND早期诊断标记物特异性较差，机体感染时IL-6也可升高，且IL-6变化的影响因素多，不同年龄、手术的患者IL-6升高的水平并不一致。因此，IL-6的诊断价值仍然有限。
乙酰胆碱乙酰胆碱是一种广泛存在于中枢和外周神经系统的神经递质，与学习、记忆、注意力等认知功能密切相关［16］。乙酰胆碱通过与特定的受体结合，调节神经元的兴奋性和突触传递，手术和麻醉可能干扰乙酰胆碱的合成、释放和代谢。乙酰胆碱不足可能影响神经元的兴奋性、突触可塑性，从而影响学习、记忆和注意力等认知功能。在PND患者中，可能存在乙酰胆碱能神经元的损伤或功能障碍，导致乙酰胆碱水平降低。乙酰胆碱作为PND早期诊断标志物的优势在于其特异性与敏感性。胆碱能系统与认知功能密切相关，乙酰胆碱水平的变化可能更直接地反映认知功能的改变，在PND早期阶段，乙酰胆碱水平就可能出现变化，具有一定的敏感性。目前，已经有一些较为成熟的乙酰胆碱检测方法，如脑脊液和血液中乙酰胆碱及其代谢产物的检测、脑成像技术等。这些方法的不断发展对乙酰胆碱在PND早期诊断中的应用有着重要的推动作用。乙酰胆碱作为PND早期诊断的标志物也有一些局限性，乙酰胆碱水平受到多种因素的影响，如年龄、药物使用、神经系统疾病等。并且乙酰胆碱检测方法的准确性和可靠性有待提高，样本采集的难度也较大，此外，乙酰胆碱代谢速度较快，检测时机不易把握。
β-淀粉样蛋白β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）是Aβ前体蛋白经过两次蛋白酶（β-分泌酶以及γ-分泌酶）裂解而生成的多肽，主要可分为Aβ40和Aβ42［17］。Aβ的沉积与认知功能障碍密切相关，其具有神经毒性，可引起中枢炎症反应、阻断神经元之间的信息传递、促进神经元凋亡，产生自由基与反应性氧化物损伤机体膜脂质，进而损伤认知功能［18-19］。Aβ已被证实是阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）发生的关键因素，且血清Aβ水平与认知损害严重程度相关［20］。Aβ42水平及Aβ42/Aβ40比值对AD的诊断价值显著，但Aβ42单独作为诊断依据时检测效率较低，以Aβ40对Aβ42标准化后，诊断结果更为可靠。Cai等［21］研究表明，血浆Aβ42/Aβ40比值比脑脊液和PET能更早检测出Aβ异常沉积，凸显了其在认知障碍早期诊断中的重要价值。Aβ作为PND的早期诊断指标，特异性较强，尤其是在神经退行性病变相关的认知功能损害方面，且作为定量指标，诊断更具客观性。但Aβ也有局限性，目前有酶联免疫吸附试验、免疫荧光法等多种检测方法，尚未有统一的标准，且Aβ42/Aβ40比值缺乏明确的临界值，其准确性面临着挑战。
Tau蛋白Tau蛋白属于微管相关蛋白家族，主要通过与微管相结合，促进微管的组装和稳定性，维持神经元的结构和功能的完整性，并在轴突运输和信号传导中发挥关键作用。Ramlawi等［22］首次发现血清Tau蛋白与术后认知功能下降相关。总Tau蛋白由p-Tau和非磷酸化蛋白组成，而p-Tau主要包括p-Tau217和p-Tau231，且总Tau蛋白由于特异性较差一般不用于诊断。磷酸化修饰对于Tau蛋白发挥功能起着关键的作用，但过度磷酸化的Tau蛋白彼此聚集形成神经纤维缠结，神经纤维缠结的大量聚集会破坏微管的稳定性和中枢神经元突触结构，干扰正常的物质运输和信号传导，甚至引起神经元死亡，是神经退行性疾病的核心病理特征之一［23-24］。Janelidze等［25］将%p-Tau定义为p-Tau与非磷酸化p-Tau217的比值，血浆%p-Tau在认知受损患者脑部Aβ病理方面与脑脊液检测效能相当，在Tau蛋白病理状态方面优于脑脊液，更有利于早期诊断认知障碍。此外，p-Tau231在脑内Aβ负荷最低时即出现异常，对认知障碍早期诊断具有独特的价值。但其也存在不足之处，血浆p-Tau水平受到机体肾功能、心功能等多因素影响，准确性受限。
人可溶性髓样细胞触发受体人可溶性髓样细胞触发受体（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells， sTREM）是一种免疫相关分子，在炎症反应和免疫调节中扮演着重要的角色。sTREM是髓样细胞受体（TREM）的可溶性形式，可分为sTREM-1和sTREM-2。TREM-1和TREM-2已被证明参与认知调节。sTREM2是小胶质细胞活化的标志物，而小胶质细胞在中枢炎症反应、突触形成、免疫清除等方面发挥重要的作用。sTREM2水平的升高会过度激活小胶质细胞，影响神经炎症反应、神经元突触的清除和修复功能，进而导致认知功能下降。有研究［26］表明麻醉和手术诱导的CSF sTREM2升高与术后早期认知功能障碍的风险增加相关。一项针对非肥胖糖尿病患者的横断面研究［27］表明，sTREM2 升高与认知障碍相关。sTREM作为PND早期诊断的优势在于其与中枢炎症、Aβ有着密切的联系，潜在的相关性较好，且其指标早期可出现变化，具有一定的敏感性，同时其可通过外周血测量，实用性更强。sTREM缺点在于受多种因素影响，如患者基础情况、手术类型等，且目前针对sTREM的大样本分析较少，其对于PND早期诊断的价值还有待进一步验证和探索。
影像学检查
磁共振成像PND的发生有着相应脑功能区域、神经元及神经递质系统的改变，Chen等［28］研究表明，海马体体积减少是老年患者术后认知功能障碍的危险因素。磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）凭借高软组织分辨力和空间分辨力的特点，在PND的客观诊断中具有重要的价值。其中，结构磁共振成（sMRI）可以提供大脑结构的详细信息，如海马体体积变化等［29］，为研究PND的神经解剖学基础提供了有力工具。此外，MRI属于非侵入性检查，可多次检查，有助于动态观察脑结构变化。但MRI亦存在局限性：检查费用较高，且其缺乏对于PND诊断的特异性，相应脑区在衰老及其他神经退行性疾病中也会有所改变。
功能磁共振成像功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）是以MRI为基础发展的新兴成像技术，fMRI是指反映组织、器官功能状态的成像技术［30］。fMRI技术不仅可以显示高分辨率、对比度的组织结构信息，还可以提供功能相关的信息，实现了MRI从解剖结构到细胞分子水平的跨越［31］。fMRI主要基于血氧水平依赖信号（blood oxygenation level dependant， BOLD）反映神经元的功能，PND的发生与脑功能的改变密切相关，而fMRI可以客观准确地反映出相应脑功能及全脑功能连接的变化。但该检查方法成本较高、检测时间较长，且其对于患者的配合度要求较高，对于痴呆、帕金森等患者而言存在一定的困难，同时数据及图像的复杂性要求评估者有丰富的知识储备。
正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描（positron emission tomography， PET）使用特定的放射性示踪剂检测相应脑功能区代谢活动及神经递质系统的功能，从而发现认知功能障碍。PET对于脑代谢早期改变有着较好的敏感性，但操作复杂，辐射风险较高，不利于观察长期PND患者脑功能区代谢活动及神经递质系统功能的变化［31］。
小 结
PND具有复杂性、多因素影响、研究周期长等特点。目前针对PND早期诊断的研究仍存在一些不足：（1）以单一指标来评判认知功能，难以避免指标的不足之处；（2）多数研究为单中心、小样本的研究，一定程度上限制了结论的科学性；（3）研究的长期性不足，多数研究集中于术后1周、1个月或3个月，缺乏更长期的随访数据。随着PND概念的明确、相关研究的不断深入以及人工智能的发展，未来的研究可以多关注以下几个方面：（1）推进麻醉与围术期医学科、神经内外科、影像科及相关研究所等多学科、跨学科合作，综合神经心理学量表、生物学标记物、影像学指标来评判认知功能，增强诊断的特异性和敏感性；（2）开展多中心、大样本、长期的前瞻性研究，提高研究的科学性和通用性；（3）进一步深入研究PND的发病机制，寻找更加特异的诊断方法、标记物及治疗措施；（4）充分利用人工智能和机器学习，构建科学、有效的预测模型。在术后1周至30 d早期诊断PND是一个复杂的过程，随着研究的不断深入，未来将探索出更加准确、便捷的诊断方法，为PND的诊断和治疗提供参考。
参考文献略。
DOI:10.12089/jca.2025.11.014
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