Adv Sci丨黄松强揭示氧化还原蛋白CISD1调节小胶质细胞促炎表型新机制|介导|免疫性疾病|小胶质细胞|氧化还原蛋白|黄松强

小胶质细胞的代谢表型在其极化过程中起重要作用，当代谢由氧化磷酸化转向糖酵解时，会促进其炎症性激活【1, 2】。大量的证据表明，抑郁症患者皮层和脑脊液中乳酸水平增加【3, 4】，动物研究也表明，抑郁症患者皮层中乳酸含量明显增加【5, 6】。线粒体蛋白 CDGSH 铁硫结构域 1 （ CISD1 ，也称为 mitoNEET ）是一种调节代谢和氧化应激的蛋白【7, 8】， CISD 1 位于线粒体外膜，其独特的铁硫簇（ iron-sulfur cluster ， Fe-S ）结构具有氧化特性，介导代谢中间产物的氧化还原平衡【9】，但关于 CISD 1 是否参与抑郁症发生以及是否与其氧化还原功能有关，仍有待深入研究。

近日，湖南大学黄松强博士在Advcanced science期刊在线发表题为Mitochondrial CISD1 Modulates Microglial Metabolic Reprogramming to Drive Stress Susceptibility in Mice的研究论文。研究发现，CISD1在抑郁症模型鼠的内侧前额叶皮层（ mPFC ）中上调。药理学抑制和基因敲低CISD1显著改善小鼠抑郁样行为，CISD1敲低还可逆转小胶质细胞的炎症激活。此外，慢性应激特异性上调小胶质细胞的CISD1表达，而小胶质细胞CISD1的条件性敲除可缓解小鼠的神经炎症和抑郁样行为。在机制上，慢性应激通过上调CISD1表达促进NADH氧化生成NAD⁺。升高的NAD⁺作为甘油醛-3-磷酸脱氢酶的辅因子，加速糖酵解并促进炎症激活。

通过筛选不同脑区 CISD1 的表达发现，抑郁症模型小鼠 mPFC 脑区 CISD1 表达增加。通过 STRING 数据库分析发现， CISD1 的主要功能与氧化还原反应及线粒体复合体 I 有关， NAD + /NADH 比值可部分反应线粒体复合体 I 功能，检测结果发现抑郁模型鼠 mPFC 脑区 NAD + /NADH 比值降低，且抗氧化基因表达显著降低。

为了探讨 CISD1 表达增加对小鼠抑郁样行为的影响，研究者对抑郁症模型小鼠进行了药理学抑制和遗传学干预，发现抑制或沉默小鼠 mPFC 脑区 CISD1 ，可显著改善小鼠抑郁样行为。接着研究者通过分选抑郁症模型小鼠 mPFC 脑区内的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，发现小胶质细胞的 CISD 1 表达显著增加。研究者进一步通过病毒策略构建 mPFC 脑区小胶质细胞特异性 CISD1 敲除小鼠，发现小胶质细胞特异性 CISD1 敲除可显著改善小鼠抑郁样行为，同时缓解小胶质细胞炎症激活。

进一步，研究者通过分选小胶质细胞后，检测小胶质细胞的线粒体氧化磷酸化功能和糖酵解水平发现，慢性应激导致线粒体氧化磷酸化功能损伤，同时糖酵解水平增加，而条件性敲除小胶质细胞 CISD 1 后，上述现象得以逆转，表现为线粒体氧化磷酸化功能和糖酵解水平恢复至正常水平。接着，研究者通过培养 BV2 细胞和皮层原代小胶质细胞后，给予 LPS+ATP 处理后，发现 LPS+ATP 处理可显著上调 CISD1 的表达，同时导致小胶质细胞糖酵解功能增强，而 CISD1 选择性抑制剂 NL-1 处理可恢复小胶质细胞糖酵解水平。

图 1 ： CISD1 介导小鼠抑郁样行为的潜在机制示意图。

综上，本研究表明， CISD1 介导的小胶质细胞代谢表型的改变导致小鼠出现抑郁样的行为。 CISD1 通过改变小胶质细胞的 NAD + /NADH 比率来促进糖酵解，从而引发小胶质细胞的炎症激活。此外，吡格列酮通过阻断 CISD1 依赖的氧化还原反应改善小鼠的抑郁样行为。本研究不仅明确了一个与应激相关抑郁症有关的可靠治疗靶点，也为筛选潜在的抗抑郁药物提供了重要参考。

原文链接： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508957

湖南大学黄松强博士在神经免疫与神经炎症信号方向深耕多年。前期在 Immunity （ 2024 ）报道，钠钾 A TP 酶（ NKA ）通过抑制小胶质细胞中 ATP 与嘌呤能受体 P2 X7 亚型结合，阻断炎症小体组装及炎症激活【10】。实验室欢迎具有基础医学或脑科学背景的同学申请 2026 级硕士、博士研究生，也诚邀科研助理等有志于科研工作的人员加入。

制版人：十一

参考文献

1. Yu H, Chang Q, Sun T, He X, Wen L, An J , et al. Metabolic reprogramming and polarization of microglia in Parkinson's disease: Role of inflammasome and iron.Ageing Res Rev2023 , 90 : 102032.

2. Wang H, Liu S, Sun Y, Chen C, Hu Z, Li Q , et al. Target modulation of glycolytic pathways as a new strategy for the treatment of neuroinflammatory diseases.Ageing Res Rev2024 , 101 : 102472.

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8. Mittler R, Darash-Yahana M, Sohn YS, Bai F, Song L, Cabantchik IZ , et al. NEET Proteins: A New Link Between Iron Metabolism, Reactive Oxygen Species, and Cancer.Antioxid Redox Signal2019 , 30(8) : 1083-1095.

9. Tasnim H, Landry AP, Fontenot CR, Ding H. Exploring the FMN binding site in the mitochondrial outer membrane protein mitoNEET.Free Radic Biol Med2020 , 156 : 11-19.

10. Huang S, Dong W, Lin X, Xu K, Li K, Xiong S , et al. Disruption of the Na(+)/K(+)-ATPase-purinergic P2X7 receptor complex in microglia promotes stress-induced anxiety.Immunity2024 , 57(3) : 495-512 e411.

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