ICH S7B指南于与ICH E14指南同年发布。E14指南是为了应对因心脏安全性问题导致的药物退市而制定的，而S7B指南则是对S7A指南的补充和扩展，它概述了一种非临床检测策略，用于评估候选药物延迟心室复极化的风险。除了对心室复极化相关的关键心脏离子通道进行体外评估外，通常还会在植入遥测设备以监测心电图（ECG）和动脉血压的清醒大型动物中进行非临床体内QTc评估。
自2005年以来，根据ICH E14指南以及随后的问答文件（Q&As）的要求，所有具有系统暴露的新药都需要开展临床全面QT（TQT）研究，以确定QT延长是否超过监管关注阈值（即在任何给药后时间点的平均增加超过5毫秒）。自TQT研究实施以来，没有药物因QT问题被撤市，大多数情况下结果为阴性，或者仅显示出轻微QT效应。表明非临床检测策略在阻止促心律失常药物进入临床方面已经取得了成功，现在反而可能是时候优化临床QT评估策略了。
ICH S7B和E14都强调需要采用综合评估方法，考虑所有证据。为了加强这两个指南之间的联系，制定了一套问答文件，以阐明非临床数据如何为临床研究设计和监管评估提供信息。然而，尽管做出了这些努力，由于对检测灵敏度和数据稳健性的持续担忧，根据ICH S7A和S7B进行的非临床研究对临床QTc评估和促心律失常风险评估的影响仍然有限。最近的ICH E14/S7B问答文件强调了在综合风险评估中，体内非啮齿类动物QT检测的实验设计、执行、分析、解释、质量指标和报告的最佳实践的重要性。这些最佳实践旨在增强对非临床数据的信心，并且在某些情况下，可能支持豁免或替代TQT研究。
在此背景下，本文探讨下非临床QT评估过去20年间的演变，并讨论下未来的发展方向，包括纳入新方法（NAMs）和计算安全建模。下图展现了不同指南文件和技术出现的时间线。
20世纪90年代：心脏安全性的重要性日益凸显
其实，自20世纪60年代以来，人们已经知道QT间期异常延长可能会引发严重的心室性心律失常甚至猝死。但在20世纪90年代，QT间期在药物开发中的重要性才引起足够重视。尖端扭转型室速（TdP）是一种多形性心室性心动过速，特征是QRS波群的振幅逐渐变化，并围绕ECG等电位线扭转，其前有心室复极化延长的表现，心电图波形表现为QT间期延长。20世纪90年代，一些药物因与QT延长和因心室性心律失常导致的猝死风险增加相关而被撤市，如特非那定、西沙必利和阿司咪唑。当然，QT/QTc间期延长本身并不是安全性问题，只有当它发展为TdP时，才会真正出现安全性风险。
这一波药物撤市事件标志着药物安全性评估的一个转折点，并引发了广泛的关注，认识到在药物上市前必须妥善评估药物对QT间期的影响。1997年，EMA——药品委员会（CPMP）召集了一批专家，起草了一份“Points to Consider”文件，以解决非心血管药物的非临床和临床测试中关于QT延长的问题。随后，加拿大卫生部在2001年发布了一份题为“assessment of the QT prolongation potential of non-antiarrhythmic drugs”的文件。这为全球监管机构评估促心律失常风险奠定了基础。
2000年代：监管关注与非临床技术的突破
对提交至FDA CDER的特非那定和非索非那定的药理学和毒理学数据的回顾显示，当时对QT间期的影响主要在麻醉的兔子和犬中进行了研究，也在清醒的犬中进行了少量研究。此外，还报告了豚鼠心室细胞的动作电位持续时间的影响，以及在猫心肌细胞和HEK细胞中对Ikr电流的阻断作用。这说明当时用于记录心脏复极化影响的实验模型和条件非常多样，缺乏统一的标准化方法。
因此，在众多药物撤市事件的背景下，国际社会开始努力标准化与QT间期延长相关的风险评估。2005年，ICH发布了E14指南，为新药开发中的QT评估设定了严格标准。该文件是一个转折点，规定所有具有系统暴露的新药在获得市场授权之前，都需要在人体中进行全面QT（TQT）研究。
在非临床方面，两个关键指南——ICH S7A和S7B提出了非临床QT评估策略。2000年发布的ICH S7A指南涉及药物的安全药理学，强调需要通过体外和体内研究评估药物对重要系统（包括心血管系统）的潜在影响。虽然该指南并未专门针对QT间期，但它为心血管安全性测试奠定了基础。
与之相反，2005年与E14同年发布的ICH S7B指南则更专注于药物诱导的QT间期延长的非临床评估，为评估新化合物的促心律失常潜力提供了实验模型和方法学的建议。S7B强调了研究药物与离子通道相互作用的重要性。例如，许多被撤市的药物（如特非那定、西沙必利和阿司咪唑）在各自治疗浓度下部分抑制了IKr。IKr是快速延迟整流钾电流，由人类hERG基因编码，在心室心肌细胞动作电位的复极化阶段发挥核心作用。因此，阻断hERG通道的药物会减少心肌细胞的钾外流，减缓复极化过程并延长动作电位持续时间。最终，这种变化会在体表心电图上表现为QT间期延长，而QT间期是心室复极化的替代标志。
这一时期还见证了复杂检测技术的发展，包括用于预测QT延长的体外检测（以hERG膜片钳技术为关键检测手段）、体外浦肯野纤维细胞的动作电位测量，以及体内动物模型（包括基于遥测技术的清醒动物连续心电图监测方法）。使用动物组织（如浦肯野纤维或分离的Langendorff心脏）的体外方法开始被常规使用。此外，自动化膜片钳系统等电生理技术也显著提高了体外测量的通量。
计算机模型（in silico）也开始出现，通过整合药物与不同离子通道的相互作用数据以及模拟心脏复极化过程，来预测药物对心脏动作电位和QT间期的影响。
与此同时，为了评估QT间期延长是否会在体内引发TdP，研究者尝试将体外数据整合到计算机模型中，并测试了各种替代动物模型和实验方法。遇到的其中一个挑战是，与兔子和食蟹猴等相比，健康的犬产生TdP的可能性非常低。在犬的实验模型中，通过制造房室传导阻滞、低钾血症、心脏起搏或心肌梗死后状态，成功地重现了由奎尼丁、索他洛尔和多非利特等参照药物在人体中诱导的TdP。然而，这些模型并没有显示出对心律失常潜力的更好预测价值，并且还存在较大的实验室间差异。
此外，用于QT评估的体内研究的发展与用于测量心血管参数的遥测技术的进步是同步的，这些技术取代了2000年代之前主要使用的麻醉动物实验。ICH S7A指南中明确指出，未麻醉动物的数据更为理想，并且可以从长期植入遥测设备的清醒且自由活动的动物（如犬、猪或非人灵长类动物）中获取数据，这实际上已成为心血管参数监测以及非临床体内QT评估的“金标准”。最后，根据ICH S7B指南，从监管角度来看，仅需进行hERG检测以及在非啮齿类动物（如遥测的大型清醒、自由活动、群居动物）中的体内QT评估，作为基本的核心检测项目。
2010年代：全球跨领域倡议推动ICH E14/S7B重新修订
2013年，监管机构和工业界启动了综合体外促心律失常检测（CiPA）倡议，这是一种用于评估新药促心律失常风险的现代方法，包括一系列非临床和早期临床检测。该倡议旨在补充ICH S7B指南，减少对临床QT间期测量的依赖，并提供药物对心脏复极化和心律失常潜力影响的更全面视角。CiPA整合了多种方法，包括：（1）体外检测药物对多种离子电流（包括hERG检测）的影响；（2）利用计算机模型（in silico）预测风险；（3）在人类干细胞衍生的心室心肌细胞模型中进行体外检测，以测量药物对类似人类心脏组织的影响；（4）在早期I期临床试验中进行ECG监测，包括新的ECG生物标志物。例如，J-T peak间期被提议作为早期心室复极化参数，用于区分选择性hERG阻断剂（被认为具有更高的TdP风险）和多心脏离子通道抑制剂（被认为具有较低的TdP风险）。CiPA标志着非临床评估范式的明显转变，从将QT延长作为TdP风险的替代标志，转向更深入地理解药物与心脏电生理学的相互作用。自2007年Takahashi等人首次引入以来，CiPA中描述的人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生心肌细胞的体外方法已经变得十分常见。
与此同时，日本JiCSA于2014年成立，旨在基于尖端iPSC技术开发一种新的评估药物诱导促心律失常风险的范式。通过正式的验证过程，国立健康科学研究所召集了来自监管、工业和学术领域的专家，开发并验证了一种新的检测方法，以更精确地预测临床促心律失常风险。JiCSA建立了一种微电极阵列（MEA）方案，用于评估人类iPSC衍生心肌细胞在评估化合物TdP潜力方面的适用性，并完成了一项使用60种化合物的大规模验证研究，证明了该模型对尖端扭转风险的高度预测性。重要的是，CiPA和JiCSA都证明了人类iPSC衍生心肌细胞及其相关基于电生理学的技术在评估新药候选物的尖端扭转潜力方面的适用性。
2020年代：全面整合的非临床/临床风险评估的时机
尽管实施了ICH S7B建议，防止了新的与QT相关的药物撤市，但仍需要更多地关注非临床结果的转化程度。2018年，FDA向ICH大会建议重新组建一个专家工作组（EWG），通过问答（Q&As）程序对ICH S7B指南进行阐释。同年，ICH批准并支持了一项描述两阶段方法的概念文件。随后成立了实施工作组（IWG），成员包括来自监管机构和制药行业的代表。经过数年的努力，第一阶段针对E14和S7B的问答文件得以开发，包括体内外非临床研究的最佳实践指南。
与此同时，2021年，Vargas等人（共有35位制药行业作者）发表了一篇支持“fully integrated nonclinical clinical risk assessment to streamline QT prolongation liability determination”的制药行业观点文章。同年，ICH发布了关于“E14 and S7B Clinical and Nonclinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential”的问答指南草案，公开征求意见。这一草案首次将非临床（ICH S7B）和临床（ICH E14）问答合并为一个文件。经过多次讨论和区域监管咨询后，第一阶段的问答文件于2022年2月被采纳，ICH还发布了培训材料，以帮助药物开发者正确理解和应用这些问答文件。问答文件描述了如何使用可靠的非临床检测来支持新药促心律失常评估的监管决策。
以下部分简要描述了不同问答的内容以及整合非临床/临床风险评估的概念。问题1.1和1.2关注非临床检测在整合风险评估中的贡献。具体而言，问题1.1涉及“将非临床信息用于整合风险评估以应对心室复极化延迟和TdP的总体策略，该策略可以为临床研究的设计和结果解释提供信息”，而问题1.2涉及“计算hERG安全边际的方法”。
非临床信息使用的总体策略
如果hERG检测和/或非啮齿类动物的体内QT研究显示在临床相关暴露水平下存在影响，这意味着该药物有可能干扰心室复极化。在这种情况下，可以开展后续研究，以进一步探索其机制并评估真实的安全性风险，即TdP型心律失常的风险。虽然后续用于评估TdP风险的研究是可选的，但可以与其他相关的非临床和临床信息一起使用，以助力后续临床研究的设计和结果解释。
ICH S7B问答1：定义hERG安全边际的原则
hERG安全边际被定义为hERG IC50与Cmax的比值。其中，Cmax是指最大治疗浓度下的游离药物浓度。2003年，Redfern等人建议使用30倍的hERG安全边际来区分候选药物有无TdP风险，这一标准最近被调整为大约50倍。然而，时至今日，hERG安全边际可以考虑基于已知TdP风险的参照化合物估算的参考边际。
重要的是，实验变异性应纳入hERG安全边际的计算中，即IC50的变异性转化为围绕安全边际的置信区间（CI）。hERG IC50的测定应遵循问答2.1中的“最佳实践”考虑因素。对于新药和参照药物，应采用相同的实验方案。分母（即Cmax）被定义为在给予最大推荐治疗剂量时的平均稳态最大血浆浓度。在计算安全边际时，通常使用游离的血浆浓度部分。对于高血浆蛋白结合（PPB）药物，即实验确定的PPB小于1%时，游离分数应设定为1%。如果无法准确评估蛋白结合，则应同时使用游离和总Cmax。有两种方法可以使用hERG安全边际阈值来定义阴性的hERG检测结果。第一种方法是利用一系列已知会导致TdP的参照药物，为每个实验室建立自己的hERG安全边际阈值。第二种选择是使用其他实验室已发表的安全边际阈值。实验室应证明，在相同实验方案下，实验室间hERG IC50的一致性。
ICH S7B问答2：体外研究的最佳实践考虑
问题2.1讨论了“在使用膜片钳方法和过表达细胞系评估药物对心脏离子电流的影响时的最佳实践考虑”。对由hERG编码的通道的活性检测是核心检测项目，而对NaV1.5和CaV1.2的活性检测，或其他任何相关的心脏离子通道检测，则被视为后续检测项目。
此外，问题2.2至2.5关注了用于评估人类心肌细胞复极化后续检测的信息性特征。具体而言，这些问题涉及：（1）相关的电生理学终点（问题2.2），（2）测试系统的实验要素（问题2.3），（3）实验方案的设计与实施（问题2.4），以及（iv）生物学灵敏度（问题2.5）。
ICH S7B问答3：遵循3R原则的体内QT研究的最佳实践考虑
在CiPA或JiCSA倡议中并未涉及体内QT检测，因此与S7B问题的其他组成部分相比，ICH实施工作组（IWG）没有丰富的数据集可供参考。在实施ICH S7B时，如何纠正QTc以消除心率变化对QT间期持续时间的影响是需要解决的首要挑战之一。最初使用了Bazett和Fridericia等通用校正方法（这些方法最初是为人类开发的），以及仅用于动物的Van de Water校正方法。然而，这些校正方法并不能完全消除与心率相关的QT间期的变异性，因为QT与心率（QT/HR）的关系在不同物种、个体、研究天数以及昼夜周期之间存在差异。因此，越来越多的研究者开始关注使用个体化的校正方法，这些方法考虑了每个个体中QT间期与心率的独特关系。
动物体内心血管研究是FIH之前的核心检测项目。然而，体内QT检测在设计、实施以及QTc敏感性等方面的变异性仍然存在问题，降低了数据在临床风险评估中的可信度，从而影响了监管决策。在过去20年中，人们从如何最好地实施、分析和报告体内QT检测结果中吸取了教训，因此“最佳实践”问答强调了一些能够增加检测价值和可信度的考虑因素，以便用于决策。体内QTc检测被细分为五个问题，以确保全面覆盖QT检测的关键特征。包括：（1）种属选择和研究的总体设计（问题3.1），（2）暴露评估（问题3.2），（3）心率校正方法（问题3.3），（4）检测的敏感性（问题3.4），以及（5）药效学和药代动力学（PK/PD）结果的呈现要求（问题3.5）。遵循这些建议有利于数据被全球监管机构接受。
ICH S7B问答4：促心律失常模型的原则
ICH S7B指南指出，直接评估延长QT间期的药物的促心律失常风险是合理的。此外，并非所有hERG阻断剂都会延长QT/QTc或诱导TdP，这得益于其他离子通道活动的抵消作用（例如NaV1.5、CaV1.2）。多年来，已经开发了多种计算机模拟、体外和体内促心律失常模型，能够区分促心律失常药物、非心律失常药物以及抗心律失常药物，尽管并非所有这些模型都经过了彻底验证，使其能够被接受用于监管决策。
在这种背景下，问题4.1讨论了评估促心律失常风险预测模型是否可以作为综合风险评估策略的一部分使用的总体原则，而问题4.2讨论了申办者如何使用模型进行监管提交以及其局限性。
引自： A comprehensive review of 20 years of progress in nonclinical QT evaluation and proarrhythmic assessment
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