导 读 ：癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，常见癌症包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和前列腺癌。基于肿瘤抗原的免疫疗法为癌症治疗带来新选择，包括肿瘤相关抗原（ TAA ）和肿瘤特异性抗原（ TSA ）。其中肿瘤新抗原（ neoantigen ）属于 TSA ，由肿瘤细胞的基因突变产生，具有肿瘤特异性和低免疫原性。
基于肿瘤新抗原开发的癌症疫苗具有较高的特异性和较低的自身免疫风险。2025年4月，法国巴斯德研究所Laleh Majless教授作为通讯作者发表了综述文章，概述了肿瘤新抗原的两大类别（个性化新抗原和共享新抗原）及其在免疫肿瘤治疗中的研究进展。文章同时列举了多种用于癌症疫苗设计的共享新抗原，包括p53、KRAS、BRAF、EGFR、HER2等热门靶点，为“现货型”癌症疫苗的开发提供了重要参考。此外，鉴于mRNA技术在癌症疫苗中的优势，菌菌在各靶点介绍部分补充了mRNA疫苗的临床开发详情。
01
肿瘤新抗原概述
在肿瘤发生过程中，细胞会积累大量体细胞突变，但只有约3% 的突变能产生可被T细胞受体（TCR） 识别的新抗原。肿瘤新抗原可通过激活初始 T 细胞或扩增内源性 T 细胞发挥作用，理论上不会引发自身免疫反应。肿瘤新抗原包括个性化新抗原和共享新抗原。
其中个性化新抗原是个体肿瘤特有的。据统计，目前围绕个性化新抗原的癌症疫苗的临床试验已超过150项。在个性化新抗原疫苗开发中，mRNA疫苗技术具有平台性、周期短的显著优势。在Late-stage临床试验中，Moderna开发的mRNA-4157疫苗联合pembrolizumab治疗高危黑色素瘤，显著延长无复发生存期。BioNTech开发的mRNA疫苗管线autogene cevumeran在胰腺导管腺癌中诱导新抗原特异性T细胞，50%患者靶向多个新抗原，应答者无复发生存期更长。
共享新抗原为患者体内常见的突变抗原，可制成“现货型”疫苗。多数常见肿瘤突变为致癌驱动突变，在所有肿瘤细胞中稳定表达，避免免疫逃逸。代表性共享新抗原包括p53、KRAS、BRAF、EGFR、HER2、PI3K和TARP突变，详见下文。
02
共享新抗原
p53新抗原
p53 转录因子的激活可通过响应包括缺氧、DNA 损伤、氧化应激、过度增殖信号、营养缺乏或癌基因作用等外部应激因素，阻止癌前或恶性细胞的发展。
约75%的p53突变是DNA 结合结构域（DBD）的错义突变。其中，30% 属于热点突变，包括 R175、G245、R248、R249、R273 和 R282。这些突变降低了 p53 与 DNA 结合的能力，并消除了其靶基因的反式激活作用。多项研究表明，p53热点突变（如 R175H、Y220C 和 R248W）具有免疫原性，可作为新表位被T细胞识别。
KRAS新抗原
KRAS 是一种鸟苷三磷酸酶（GTPase），在其无活性的 GDP 结合形式和有活性的 GTP 结合形式之间转换。KRAS 的活性形式激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），进而激活细胞存活、增殖和分化相关的信号通路。KRAS 突变在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中频繁出现。
KRAS 的错义突变，包括 G12D、G12C、G12V 和 G13D，会导致活性 GTP 结合形式的积累和 GTPase 活性亢进，从而导致细胞过程失调、细胞不受控制地增殖和肿瘤形成，也是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。
ELI-002 7P疫苗（一种多肽疫苗）靶向7种KRAS/NRAS突变，77%的患者肿瘤标志物下降，6 名患者达到完全缓解。
Moderna在利用mRNA技术开发基于KRAS新抗原的通用型癌症疫苗，如mRNA-5671、mRNA-4650（NCI-4650）。其他类似管线有ABO2102（艾博生物）、KRAS G12V mRNA（上海交大瑞金医院）。
BRAF V600E新抗原
BRAF 是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，通过激活下游 RAS 蛋白参与有丝分裂信号的转导。在甲状腺乳头状癌、皮肤黑色素瘤和结直肠癌中均检测到BRAF 突变。
BRAF 常见的突变类型为错义突变，如BRAF V600E、V600K 和 V600A、D、G、L、M、Q 或 R。其中BRAF V600E突变占98%，其产生的共享新抗原可由 HLA-A2 呈递。BRAF V600E + HLA-A2 黑色素瘤患者显示出针对该新表位的 T 细胞反应。
EGFR新抗原
酪氨酸激酶EGFR 是一种跨膜受体，通过配体诱导的二聚化启动信号级联反应，从而激活多个参与细胞增殖的下游效应器。在许多癌症中观察到 EGFR 的过表达和/或活性增加。
最常见的EGFR 突变是外显子 2-7（变体 III, EGFRvIII）、19 和 21 的缺失，以及 L858R、T790M 和 G719X 突变。
EGFR变体 III（EGFRvIII）是一种截短形式，产生的 LEEKKGNYVVTDH 连接肽含有一个具有免疫原性的表位，是 EGFR 靶向疫苗中测试最多的候选表位。艾博生物开发的ABO2013是一款以EGFR变体免疫肽段为靶点的mRNA疫苗，正在开展IIT试验。
HER2新抗原
HER2 突变主要位于其细胞外、跨膜和催化结构域，被认为可促进致癌信号传导。在 HER2 突变中，细胞外结构域的 S310F/Y、外显子 20 插入以及催化结构域的 L755S 和 V777L 较为常见。HER2 突变与微卫星不稳定性、肿瘤突变组大小、新抗原负荷以及肿瘤浸润免疫细胞相关。
HER2 是实体瘤中研究最为广泛的致癌基因之一，也是癌症疫苗开发的潜在靶点。
PIK3CA新抗原
PI3Ks参与细胞增殖、分化和细胞内运输。PIK3CA 催化亚基 α 的突变是人类癌症中最常见的致癌突变，在细胞周期进展和恶性转化中至关重要。PIK3CA 突变存在于 14% 的恶性实体瘤、36% 的乳腺癌和 21% 的膀胱癌中。
常见的PIK3CA突变包括H1047R、E545K 和 E542K，PIK3CA 新抗原可诱导 MHC-I和-II 介导的免疫反应。在 HLA A03:01 等位基因的背景下，PIK3CA 热点突变H1047L/R可触发 CD8⁺ TCR 转导的 T 细胞产生肿瘤坏死因子（TNF）α。
IDH1新抗原
异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的功能获得性 R132H会导致胶质瘤。IDH1 R132H 突变产生一种共享新抗原，该新抗原包含一个 HLA-II 限制性 CD4⁺ T 细胞新表位。
基于肽疫苗的免疫疗法在超过90% 的患者中诱导了 T 细胞免疫反应，涉及多种 HLA 等位基因。
移码新抗原
DNA的插入缺失产生移码肽、可变 mRNA 剪接（包括外显子跳跃、内含子保留、可变 5' 或 3' 剪接位点以及互斥外显子使用）也是肿瘤特异性新抗原的来源。
TARP 抗原是一个典型案例。辅助性 T 细胞能够通过受 HLA - DR53 限制的 TARP₁₋₁₄新肽或受 HLA-DR1、HLA-DR9、HLA-DR13 和 HLA-DR15 限制的 TARP₁₄₋₂₇新肽，识别 TARP⁺前列腺癌和乳腺癌细胞。
03
小结
整体而言，个性化肿瘤新抗原针对个体肿瘤，基于mRNA等多项技术的个性化新抗原疫苗在临床试验中显示有一定效果，但成本较高、难以覆盖所有肿瘤细胞。肿瘤共享新抗原由常见肿瘤突变产生，可作为“现货型”疫苗用于广谱免疫治疗，如 p53、KRAS 等突变产生的新抗原，在临床前和临床试验中展现出潜力，但其免疫治疗效果受 HLA 等位基因的影响。
随着免疫信息学及mRNA等新型疫苗技术的发展，有望解决肿瘤新抗原疫苗面临的挑战，充分释放其应用前景。
参考文献
[1] Goloudina A, Le Chevalier F, Authié P, Charneau P, Majlessi L. Shared neoantigens for cancer immunotherapy. Mol Ther Oncol. 2025 Mar 28;33(2):200978. doi: 10.1016/j.omton.2025.200978.
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撰写| RNA星球
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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