Title：Lifespan Normative Models of White Matter Fractional Anisotropy: Applications to Early Psychosis
发表时间：2025.8.1
Journal：Biological Psychiatry
2025 影响因子：9.1
Keywords：Diffusion MRI; Lifespan trajectories; Normative models; Precision medicine; Psychosis; White matter integrity.
省流总结：
精神类疾病长期面临的核心挑战在于高度的个体异质性。传统的组间比较方法主要依赖患者群体与健康对照的平均差异，难以揭示个体层面的神经偏离模式，从而限制了精准医疗的发展。本研究以Normative Models为框架，利用大规模脑成像数据（UK Biobank + HCP + HCP Early Psychosis cohort）建立跨寿命的参考基准，首次实现了对白质结构的个体化偏离检测。通过这一方法，每位患者的大脑影像数据都可被映射到 “正常范围”上，从而清晰地识别出具体的异常区域与偏离程度。在此基础上，研究引入多视角稀疏典型相关分析（msCCA），将个体的神经偏离模式与临床症状维度相联系，进一步揭示了不同症状背后的特定神经异常组合。这一设计强调了规范模型在服务精准医疗中的独特价值——不仅能识别疾病相关的异常，还能量化并解释患者间的差异。本研究不仅填补了扩散MRI规范建模的空白，也为精神疾病的个体化诊断与干预提供了新的工具和方法学基础，对推动精神疾病研究和临床实践迈向精准医疗具有重要意义。
Key words Gallery
FA（Fractional Anisotropy，各项异性分数）:白质结构的核心扩散MRI指标，反映水分子在脑组织中的方向性扩散，间接体现神经纤维的完整性和排列方向。
Normative Models（规范模型）:利用大量健康人的数据建立的“正常参考框架”，用于判断个体的脑部结构或功能是否偏离常态。
msCCA （multi-view sparse Canonical Correlation Analysis）:一种多模态关联分析方法，可整合多个脑成像指标，并将其与不同症状表现进行配对，揭示潜在的神经 -临床关联。
精神类疾病的高度异质性:即便诊断相同，患者在症状类型、病情严重程度、治疗效果等方面也可能差异极大，是研究与治疗中的核心挑战之一。
精准治疗（Precision Medicine）:不是“对所有人用同一种药”，而是根据每个人脑部的具体异常位置、病程特点、症状类型来定制个性化的治疗方案
方法亮点：
这项研究在方法学上具有几处创新，主要体现在分析概念、技术路线、以及临床关联上，具体来说：
- 分析概念上，研究利用涵盖婴儿至老年的大规模多源数据，在白质纤维束水平上建模FA的生命周期轨迹，并在模型中同时处理非高斯分布、站点效应和自报种族等混杂因素，首次在大规模跨生命周期样本中建立基于FA的白质规范模型（Normative Models）
- 技术路线上，研究将个体化偏离检测、质量控制与临床转移学习整合于同一分析流程：通过偏离值识别并排除异常数据提升模型稳健性，并利用转移学习将大样本健康群体的模型有效适配至早期精神病小样本（HCP-EP）
- 临床关联上，研究采用 multi-view sparse CCA 将多模态神经影像的个体偏离模式与症状维度相结合，并通过稳定性选择与置换检验确保稳健性，从而揭示了个体差异与临床异质性的对应关系。
核心发现：
发现1：Normative Models能够稳健地捕捉白质生命周期轨迹
Fig1: 数据处理流程、样本年龄分布和QC过程，说明大规模多源数据经过统一处理并可利用模型识别极端异常值
Fig2: 显示了典型白质纤维FA在生命周期中的分位数轨迹，揭示了白质随年龄的发育、成熟与退化模式
发现2：早期精神病患者在白质结构上表现为高度异质性，而非均值差异
Fig3:均值水平上，患者与对照之间未见显著差异（FDR校正后）。然而在个体层面，患者展现出显著更多的极端偏离（|Z|>2.6），特别是负向偏离（Z<-2.6），且偏离分布更弥散，涉及更广泛的白质纤维。
发现3：特定白质与皮层下结构偏离与症状严重度相关
Fig4: msCCA揭示第一个典型相关成分显著（r=0.25, p=0.003），主要由认知和total symptoms分数驱动。稳定性选择结果表明，右钩状束FA偏高与双侧丘脑体积偏低是关键特征，与更严重的症状相关，提示前颞连接和丘脑萎缩在精神病表型中的作用
结果总结：
作者构建了首个大规模、跨寿命的白质FA Normative Models（基于 >25,000 人），捕捉了白质发育—成熟—退化的典型轨迹，并量化了人群差异。当应用 Normative Models 于早期精神病队列时，发现患者在均值水平上与对照无显著差异，但在个体偏离和异质性上差异明显：患者出现更多正向和负向的极端偏离。而多模态分析（FA、皮层厚度、皮层下体积）显示：右钩状束FA升高与双侧丘脑体积降低与症状严重度相关，提示前颞连接与丘脑萎缩在精神病中的作用。这些结果说明，Normative Models比传统均值比较更能捕捉精神病的个体差异和临床异质性，具有较大的应用潜力。
局限性：
1、年龄覆盖的极端阶段（5–8岁和85+岁）样本量不足，降低了模型在两端的泛化性。
2、仅使用FA指标，未来将扩展到MD、NODDI等更多扩散指标。
3、样本种族分布偏向“WEIRD”人群（西方、教育程度高、富裕），自报种族有限，存在人口学偏倚，未来需引入更多样化的样本和更灵活的模型。
4、临床应用仍受限：需要校准数据、临床整合成本高、影像费用高；但这些模型已为未来临床精准医学提供基础。
Author information:
First author & corresponding author:Ramona Cirstian
Donders Centre for Cognitive Neuroimaging, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University, Nijmegen, the Netherlands
荷兰奈梅亨拉德堡德大学，唐德斯大脑、认知与行为研究所，唐德斯认知神经成像中心
Last author:Andre F. Marquand
Donders Centre for Cognitive Neuroimaging, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University, Nijmegen, the Netherlands
荷兰奈梅亨拉德堡德大学，唐德斯大脑、认知与行为研究所，唐德斯认知神经成像中心
Abstract
Background:This study presents large-scale normative models of white matter (WM) organization across the lifespan, using diffusion MRI data from over 25,000 healthy individuals aged 0-100 years. These models capture lifespan trajectories and inter-individual variation in fractional anisotropy (FA), a marker of white matter integrity.
Methods:By addressing non-Gaussian data distributions, self-reported race, and site effects, the models offer reference baselines across diverse ages, and scanning conditions. We applied these FA models to the HCP Early Psychosis cohort and performed a multivariate analysis to map symptoms onto deviations from multimodal normative models using multi-view sparse canonical correlation analysis (msCCA).
Results:Our results reveal extensive white matter heterogeneity in psychosis, which is not captured by group-level analyses, with key regions identified, including the right uncinate fasciculus and thalami.
Conclusion: These normative models offer valuable tools for individualized WM deviation identification, improving precision in psychiatric assessments. All models are publicly available for community use.
本文解读基于：Lifespan Normative Models of White Matter Fractional Anisotropy: Applications to Early Psychosis，Doi: 10.1016/j.biopsych.2025.07.021。核心图表、方法细节、统计结果与讨论见原文及其拓展数据。
分享人：天天
审核：PsyBrain 脑心前沿编辑部
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