新型酯化试剂---TFPN，5分钟室温反应，收率高达99%！|偶联|底物|收率|活性|羧酸|酯化试剂

酯、硫酯和大环内酯是有机合成中的基本结构单元，不仅是酰基转移过程的关键中间体，还在生物活性分子、农用化学品和先进材料中发挥重要作用，因此其制备方法的创新一直备受关注。

酰氟作为稳定的酰基转移试剂重新受到关注，其稳定性优于酰氯、反应活性高于酸酐，是选择性酰化的理想选择。但现有酰氟生成方法（如氰尿酰氟、二乙胺基三氟化硫（DAST）、氟化硫酰（SO₂F₂）等）具有强腐蚀性、价格昂贵，且需原位合成或专用设备进行安全操作。作者团队此前首次将 TFPN 用作无外消旋化的肽合成偶联试剂，通过瞬时酰氟中间体实现反应，该体系在温和条件下对位阻胺表现出优异反应活性。

近期， Dou Zhang等人开发了一种由3,4,5,6 - 四氟邻苯二甲腈（TFPN）介导的酯化策略，可在极短反应时间内高效合成酯、硫酯和大环内酯。该方法的核心是利用原位生成的酰氟作为瞬时中间体，从而规避了传统活化物种存在的稳定性限制。此方法对结构多样的底物表现出优异的官能团耐受性，包括能完全保留立体化学结构的手性分子。值得注意的是，利用该方案可高效构建中环大环内酯。该平台操作简便且具有可扩展性，在生物活性分子的后期官能化、生物缀合以及聚合物化学领域展现出实用的多功能性，凸显了其广泛的合成应用价值。【

Org. Chem. Front.

202512, 5414-5420 】

反应条件优化

研究以4 - 溴苯甲酸（1a）和4 - 甲氧基苯酚（2c）为模型底物，评估TFPN 介导的酯化反应。最初直接一步反应的酯产物收率较低；采用标准酰胺合成条件下的一锅两步法，未添加碱时反应 60 分钟，目标酯收率为 56%。后续研究发现添加碱可显著提高产物收率，在一锅法中加入适量碱后，收率虽仅适度提升至 78%，但反应时间从 60 分钟大幅缩短至5 分钟。

溶剂：通过系统的溶剂筛选，确定二甲基亚砜（DMSO）为最优溶剂，使用 4 - 二甲胺基吡啶（DMAP）作为碱时，反应 5 分钟收率可达 95%；而使用二氯甲烷（DCM）、甲苯、乙腈（MeCN）、四氢呋喃（THF）等溶剂时，收率分别为 61%、23%、48%、43%，且反应时间显著延长。

碱：当在DMSO 中室温下使用1.2 当量的N,N - 二异丙基乙胺（DIPEA）与 TFPN 搭配时，目标酯收率达到 98%；若减少 DIPEA 用量至 0.21 当量，收率降至 75%；使用 N - 甲基咪唑（NMI）、4 - 吡咯烷基吡啶（PPY）作为碱时，收率分别为 73%、92%。

底物适用范围

羧酸衍生物的适用范围：在优化后的反应条件下，研究探究了羧酸衍生物与3,4 - 二甲基苯酚（2ah）的酰化反应范围。带有给电子和吸电子取代基的芳香族羧酸均能在5-10 分钟内顺利反应，对应的酯收率为 88%-99%（3a-3e）；酸敏感的缩醛保护基在反应中保持完整，成功得到收率为 88% 的酯 3d；噻吩、吲哚、喹啉、噻唑衍生的杂环羧酸均具有兼容性，顺利生成对应产物（3f-3i）；α,β- 不饱和羧酸偶联过程中未观察到 Z/E 异构体（3j）；脂肪族羧酸也表现出良好的反应活性，酯 3k-3p 的收率为 82%-93%。

此外，与生物相关的羧酸类分子及药物（包括丙磺舒 1e、非布司他 1i、布洛芬 1k、吲哚美辛 1l、舒林酸 1m、脱氢胆酸 1n）均能与 2ah 反应，收率令人满意；N - 保护苯丙氨酸（1o）转化率优异，且α- 立体中心保留度高（3o）；即使是位阻较大的底物（如 1 - 金刚烷羧酸 1p），虽反应时间略有延长，但仍能获得合理收率。该方法还可实现生物相关官能团的官能化，包括荧光染料（香豆素 1q）和亲和标签（生物素 1r），它们成功与酪氨酸和丝氨酸侧链缀合，其中 3q 收率较低，原因是香豆素衍生的酰氟生成效率不高。

酚和醇衍生物的适用范围：以4 - 溴苯甲酸（1a）为代表性底物，探究了酚和醇的反应范围。带有给电子取代基（2b、2c、2i、2j）和吸电子取代基（2d-2h、2k-2n）的酚类均能高效酯化，目标产物收率为 87%-99%；该反应具有出色的可扩展性，7.5 mmol 的 1a 在 10 分钟内可得到 2.17 g 酯 4i，收率 95%；即使是位阻较大的 2,4,6 - 三甲基苯酚（2j），也能在 5 分钟内完全转化；萘酚（2o）、4 - 羟基吡啶（2p）、8 - 羟基喹啉（2q）均能高效参与反应，收率优异。

在 TFPN 介导的偶联条件下，仅需1.5 当量的醇，在5-10 分钟内即可实现定量转化（4r-4ad）。杂环（2w）、双键（2x）、三键（2y）均具有良好的兼容性；二级醇（如异丙醇 2z、环庚醇 2aa、薄荷醇 2ab）能高效转化为目标酯，收率优异；全氟醇尽管亲核性较低，但仍可作为有效底物，酯 4ac 和 4ad 收率优异。值得注意的是，该方法可用于修饰复杂甾体底物，如胆固醇（2ae）和诺龙（2af），成功生成 4ae 和 4af（诺龙苯丙酸酯）；荧光标签 Solvent Red 23（2ag）与 1a 顺利偶联，生成功能化酯 4ag。

硫酯合成的适用范围：带有给电子和吸电子基团的结构多样的硫酚（5a-5h）以及脂肪族硫醇（5i-5o），均能在10 分钟内高效转化为相应的硫酯，收率为 85%-99%；对苯二甲酸等二元羧酸与硫醇反应也能高效进行，生成硫酯 6j，体现了该方案广泛的底物范围；烷基硫醇在室温下具有良好的兼容性，转化率优异（6i-6p）；尽管存在位阻，二级硫醇（5m）和三级硫醇（5n）仍保持高反应效率；生物相关硫醇（如半胱氨酸衍生物）反应活性显著，目标硫酯 6o 和 6p 的收率分别为 93% 和 99%；由手性氨基酸合成的肽硫酯，经手性高效液相色谱（HPLC）分析确认，α- 立体中心完全保留构型（6p）。

中、大环内酯化反应：在乙腈（MeCN）中 70℃下使用PPY作为碱，可获得收率满意的大环内酯化产物，且未观察到二聚化现象。5-6 元内酯反应活性极高，分离收率约为 90%（8a-8c），推测这是由于有利的构象限制；该方案成功扩展至中环体系（7-11 元大环内酯，8d-8h），无低聚化途径的迹象；芳香族羧酸生成大环内酯的收率为 81%-84%；相比之下，脂肪族底物效率较低，尤其是 α,β- 不饱和羧酸，反应 40 小时后目标产物收率仅为 47%（8h），这可能与产物的不稳定性有关。

对于蓖麻油酸（7i）和 15 - 羟基十五烷酸（7j）的大尺寸大环内酯化反应，在浓度为 3 mM 时观察到二聚体副产物（8i′和 8j′）；当浓度稀释至 2 mM 时，仅生成分子内环化产物（8i 和 8j），这表明浓度对反应路径至关重要：较高浓度有利于通过碰撞形成二聚体，而较低浓度则促进分子内环化。

作者开发了一种由TFPN 介导的统一平台，通过羧酸的一锅法连续活化和偶联步骤，可高效制备酯、硫酯和大环内酯。该策略利用原位生成的酰氟作为瞬时中间体，规避了传统活性物种的不稳定性和繁琐纯化过程，从而极大地扩展了兼容羧酸底物的范围。此方法具有优异的底物兼容性，可用于药物候选物的多样化修饰、生物缀合以及功能聚合物合成；能够构建位阻酯和硫酯，同时保留手性底物的立体化学完整性。此外，该方法的合成应用价值通过结构复杂分子的后期官能化以及高效合成 8-13 元环的大环内酯化反应得到了充分体现。

参考资料：A TFPN-mediated acyl fluoride platform: efficient synthesis of esters, thioesters, and macrolactones from carboxylic acids with diverse nucleophiles†；Dou Zhang, Peng Shen, Yao Zhang, Qiuyi Zheng, Jiahui Zhang, Chunyu Han, * Silin Xu* and Jinhua Yang *；