靶向药物为中国NF1-PN患儿提供新的治疗选择。

Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是由于NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，全世界新生儿发病率约1/3000。NF1患者可出现咖啡牛奶斑、神经纤维瘤、胶质瘤等一系列复杂的临床表现，且可伴有多系统多器官损害。其中，30%~60%的NF1患者出现丛状神经纤维瘤（PN）。NF1-PN瘤体可广泛生长，并浸润周围组织，造成严重的容貌畸形，致残、致畸率高[1]。

近年来，丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂靶向治疗药物，为控制PN生长提供了新策略。本期报告一例来自浙江大学医学院附属儿童医院的12岁5个月的NF1-PN患儿。该患儿初始表现为头痛，经影像学检查确诊为NF1，既往4余年间反复出现头痛，后续随访中发现胸髓、口腔出现丛状神经纤维瘤，结合基因检测及影像学结果诊断为NF1-PN。经司美替尼治疗9个月后患儿病情稳定，未见疾病进展。

注：本文章案例及照片应用均已取得患儿家属同意。

病例报告

患儿女，12岁5个月。

5年前患儿因无明显诱因下出现以前额部为主的阵发性头痛，遂就诊于浙江大学医学院附属儿童医院，结合患儿全身散在牛奶咖啡斑及头颅MR结果（脑内多发片状异常信号灶）诊断神经纤维瘤病。期间患儿反复头痛，并于2025年2月出现睡眠不佳，头痛明显等症状。查体发现全身散在咖啡牛奶斑，口腔中可见丛状神经纤维瘤。颈部MR示颈髓旁存在丛状神经纤维瘤。头颅MR（2025.2.20）示双侧小脑齿状核、蚓部、右大脑脚及中脑导水管周围见散在小斑片状长T2信号影。基因检测有致病性突变。结合症状及影像学资料诊断为Ⅰ型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤，考虑口腔和颈部丛状神经纤维瘤周围血管神经丰富，无法手术，于2025年2月27开始服用司美替尼，剂量25mg，每日2次，同时予以盐酸氟桂利嗪口服对症治疗头痛。

2025年7月复查，患儿头颅MR示脑内病变较前（2025.2.20）信号强度下降、范围缩小（图1），符合NF1正常演变过程，没有新发病灶。全身冠状MR成像示右侧胸廓入口处脊柱旁可见类圆形边缘高信号中央稍低信号，大小约26.6*24.1mm，局部脊柱稍侧弯，右侧大腿根部肌间隙内、双侧大腿皮下可见结节状长T2信号。颌面部MR示右侧上颌牙龈(磨牙区)和右侧口腔顶壁软组织明显增厚呈块状。MDT会诊骨科暂无手术指征，眼科定期随访，完善视神经MR示双侧视神经无明显异常。患儿口腔及右侧颈丛丛状神经纤维瘤明确，建议继续司美替尼口服。

图1 司美替尼治疗前后头颅MR T2WI未发现丛状神经纤维瘤

A图：治疗前双侧小脑齿状核、蚓部、右大脑脚及中脑导水管周围见散在小斑片状长T2信号影；B图：治疗后5个月双侧小脑齿状核、蚓部、右大脑脚及中脑导水管周围似见散在小斑片状稍长T2信号影，信号强度下降、范围缩小，符合NF1正常演变过程

至2025年11月，患儿已服用司美替尼9个月。颈部MR示右侧胸廓入口处脊柱旁可见多发大小不等呈串分布结节状稍长T2信号影，较大者信号不均匀，其内可见片状稍短T2信号影，约23.6mm*14.8mm*27.6mm，胸段脊柱侧弯改变。右侧口腔软组织明显增厚呈块状。

病例讨论

NF1-PN可出现皮肤增厚、色素沉着、疼痛、畸形、器官功能障碍等症状[1]。本例患儿初始表现头痛，后发生颈丛及口腔PN，颈丛PN压迫脊椎，形成继发性脊柱侧弯。NF1-PN的治疗目标是长期控制、改善症状、缩小瘤体。然而过去NF1PN的治疗选择十分有限，仅限于手术[1]，而本例患儿经骨科会诊评估后，暂无手术指征。

本例患儿使用的治疗药物司美替尼，是一种MEK1/2抑制剂，主要通过调控RAS-RAF-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制肿瘤细胞的生长。NF1基因编码的神经纤维瘤蛋白可下调RAS/MAPK通路,从而控制细胞生长和分化。该基因的突变会引起RAS-RAF-MEK-ERK信号通路调节异常,导致细胞不受控制地生长、分裂和复制,并引起肿瘤的生长。MEK1/2属于一种丝、苏氨酸蛋白激酶，可激活ERK,是RAS与RAF的下游应因子,司美替尼通过抑制信号通路中的MEK酶活性而阻断下游通路的方式发挥抗肿瘤作用[2]。

司美替尼的有效性在其开放标签临床Ⅱ期SPRINT研究[3]中得到验证，该研究共纳入50例无法手术的NF1-PN儿童患者，中位年龄为10.2岁（3.5~17.4）。结果显示，司美替尼治疗NF1-PN患儿的客观缓解率（ORR）为68%（34/50），瘤体中位体积减小27.9%，患儿疼痛、生活质量及运动/呼吸功能等症状均有临床意义上的改善，且未发现不可逆或累积的毒性作用。

在2025全球NF大会上公布的一项真实世界研究[4]，旨在评估司美替尼在中国西部不可手术NF1-PN儿童患者中的临床疗效与安全性。研究共纳入17例不可手术的儿童患者，其中治疗组10例患儿接受司美替尼（25mg/m² BID）联合常规随访，对照组7例患儿仅临床观察，治疗时长为12个月。结果显示，治疗组咖啡牛奶斑视觉评估色素减退率达85.7%、直径减少率 71.4%，对照组均为无明显改善；治疗组PN体积平均缩小28.6%，最大瘤灶缩小达33%，对照组无变化。

芦沃美替尼是另一款在我国获批的MEK抑制剂。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布的一项单中心前瞻性研究的中期报告[5]显示，纳入的19例NF1-PN患儿中，中位随访时间8个月（2~14个月），经芦沃美替尼治疗后79%的患者显示目标PN呈缩小趋势，8例的患者肿瘤体积减少达20%（29.9%~59.6%），1例患者因疾病进展而停止治疗，2例患者出院接受其他治疗方案，7例患者未达到“肿瘤缩小20%”的目标。

专家述评

本病例报告记录了一例12岁NF1-PN患儿治疗过程，为国内该领域的临床实践提供了有价值的参考。患儿在手术干预受限的情况下，通过靶向药物司美替尼治疗实现了病情的有效控制，治疗9个月后颅内未出现新发PN，主要PN病灶亦保持稳定。本病例的成功管理还凸显了多学科诊疗在NF1患者全程管理中的重要地位，MDT模式确保了诊疗决策的系统性和个体化。期待随着临床经验的积累，能够建立更完善的中国患儿诊疗路径。

专家简介

赵聪颖 教授

浙江大学医学院附属儿童医院 神经内科

浙江大学医学院附属儿童医院神经内科副主任医师，2014年浙江大学医学院儿科学博士毕业，主要研究领域：癫痫、小儿神经系统感染性免疫性疾病及神经皮肤综合征等，博士期间基础研究领域：神经肌肉接头疾病相关分子机制。主持国家自然青年科学基金项目1项，主参多项国家自然科学基金及浙江省自然科学基金项目；发表SCI论文多篇。

参考文献：

[1]中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组. 丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志, 2025, 105(5): 331-345.

[2]范多纳. 司美替尼[J]. 中国药物化学杂志,2021,31(5):408.

[3]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.

[4]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5569.

[5]Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

本文撰稿专家：赵聪颖教授

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