JCI丨周颖珂/金鑫/吴河水等揭示HDAC5缺失通过破坏c-Myc乙酰化-泛素化稳态诱导对KRAS抑制剂的内源性耐药|hdac|kras|myc|乙酰化|介导|吴河水|周颖珂|蛋白|金鑫(足球运动员)

KRAS 突变是胰腺导管腺癌（ pancreatic ductal adenocarcinoma ， PDAC ）发生与进展的主要遗传驱动因素之一，也是肿瘤发生过程中最早出现的关键分子事件。约 93% 的 PDAC 患者携带 KRAS 突变，其中 G12D 变体最为常见，约占 40% 。 KRAS 突变介导的 MAPK 信号通路持续异常激活，不仅显著促进肿瘤细胞的增殖与存活，还引发广泛的转录程序紊乱，从而进一步增强 PDAC 的侵袭性及治疗耐受性。因此，精准靶向 KRAS 及其下游 MAPK 通路已成为 PDAC 治疗中的核心策略之一，为改善患者预后提供了新的治疗前景。

组蛋白去乙酰化酶 5 （ histone deacetylase 5 ， HDAC5 ）是 IIa 类 Zn² ⁺ 依赖性组蛋白去乙酰化酶家族的重要成员。作为关键的支架蛋白， HDAC5 可充当乙酰化赖氨酸的 “ 阅读器 ” ，并募集其他 HDAC 成员共同形成功能复合物，从而促进去乙酰化过程。 HDAC5 通过直接或间接介导多种组蛋白及非组蛋白底物的去乙酰化，参与调控多条致癌信号通路，在肿瘤细胞的增殖、转移、代谢重编程、免疫调控以及药物敏感性等过程中发挥重要作用。在包括乳腺癌、肺癌和结直肠癌在内的多种肿瘤类型中，均可观察到 HDAC5 的异常表达。然而，在胰腺癌中， HDAC5 常表现为基因缺失或表达下调，其低表达水平与患者不良预后显著相关，并参与调控包括免疫反应和脂肪酸代谢在内的多种关键生物学过程。 HDAC5 在肿瘤中的具体功能尚存争议，可能因组织或肿瘤亚型而呈抑癌或致癌作用。深入解析其分子机制有助于理解肿瘤生物学，并为诊断、预后评估及治疗策略提供理论依据。

近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院周颖珂教授、金鑫教授及吴河水教授团队在J Clin Invest上发表了题为HDAC5 deficiency induces intrinsic resistance to KRAS inhibition by disrupting c-Mycacetylation–ubiquitination homeostasis的研究论文。

该研究系统阐明了HDAC5缺失在介导KRAS抑制剂先天耐药中的关键作用。在机制层面， HDAC5 通过去乙酰化 c- Myc 的 K148 位点，促进 NEDD4 介导的该位点泛素化修饰，从而加速 c- Myc 的蛋白降解。相反， HDAC5 缺失导致 c- Myc 在 K148 位点发生过度乙酰化，阻断其后续的泛素化及蛋白降解过程。因此，即使在 KRAS – MEK – ERK 信号通路受到抑制的情况下， c- Myc 的稳定性和转录活性仍得以维持，进而持续激活 MAPK 信号通路并促进肿瘤细胞在 KRAS 抑制条件下存活。进一步研究表明，通过药理学或遗传学手段抑制 c- Myc ，可显著逆转 HDAC5 缺失所介导的耐药表型，提示一种以“ KRAS – MYC 双节点阻断”为核心的潜在治疗策略。此外， HDAC5 的表达水平及 c- Myc 的乙酰化状态有望作为预测 KRAS 抑制剂治疗反应的潜在生物标志物。上述研究为解析 KRAS 抑制剂耐药机制提供了新的分子基础，并为 PDAC 的精准治疗和联合治疗策略的开发提供了重要理论依据。